Wilsonova nemoc (IOO)

Wilsonova choroba [podle Wilson - hepatolentikulární degenerace (DHF), v souladu s Konovalov - hepatolentikulární nemoc (HCD)] je vzácné onemocnění (asi 4 případy na milion obyvatel) způsobené geneticky určenou porušení kov-ligand homeostázy (MLG). Mechanismus vývoje onemocnění začíná s onemocněním pojivové tkáně.

patogeneze ioo

Etiologie onemocnění je spojeno s recesivního genu na dlouhém rameni chromozomu 13, kódování Cu-přeprava ATPase P-typu. K dnešnímu dni se zjistí, že více než 60 mutací v různých částech genu, což vysvětluje značný fenotypový polymorfismus BVK. Slované ve více než 60% případů Hisl069Gln mutaci v exonu 14 genu. Nicméně, všechny tyto mutace narušují syntézu ceruloplazmin (CP) - Cu-obsahující glykoprotein (o hmotnosti asi 150 tisíc. Ano), s odkazem na frakci &alfa-₂-globuliny a zaměstnanec metabolický depo Cu v těle.

Vzhledem k tomu, obvykle tento depotní je asi 95% Cu plazma, všechny metabolické procesy zahrnující měď upraven, což vede k celé řadě metabolických poruch. Zejména dochází k nadměrné hromadění Cu²⁺ v játrech, ledvinách, mozku, očí entocornea. Přebytek (více než 92,7 mol / g suché hmotnosti = 5,9 ppm) akumulace Cu v jaterní tkáni vede k cirhóze (lékař, Makarov, 1984). To znamená, že základem onemocnění je deficit bioligand multifunkční - CPU.

hepatocuprein

CPU provádí více funkcí (Vavilov- et al., 2005). Je extracelulární univerzální „zhášeč“ volných radikálů, má výrazný superoxiddismutázy činnost, která je obnovit superoxidových radikálů v krvi O₂ a H₂O, ochraně proti poškození struktury lipidové membrány. Tyto volné radikály jsou produkovány makrofágy a neutrofily při fagocytózy, stejně jako v oxidační procesy intenzifikaci ložisek zánětu. Procesor také oxiduje serotoninu katecholaminů, polyaminy, polyfenoly, Fe²⁺. Kromě toho, CPU se podílí na syntéze cytochrom c reduktázy v jaterních buňkách.

Jedná se tedy o faktor metaloproteinů přírodními obran v zánětu a alergické procesy, za stresových podmínek, a poškození tkáně, a to zejména v infarktu myokardu a ischemie. Snížená koncentrace CPU nebo aktivitu v krevním séru až do 100-150 mg / l nebo nižší (v množství 350 mg / l), to znamená, že nedostatek procesoru vede k Escrow B v játrech, mozku, ledvin a dalších orgánů, kde tento kov blokování aktivní místa enzymů tkáňového dýchání. BVK klinicky projevuje zejména jater a neurologických poruch.

Syntéza CPU se vyskytuje v hepatocytech komplexního bez mědi apoCPU na polyribosomes hladké ER a Golgiho aparátu (Puchkova et al., 1982). genová exprese CPU také v lymfocytech, slezina mononukleárních buněk, mozkové tkáně, průdušky a dělohy. Syntetizovaný CPU se skládá z 1000 aminokyselinových zbytků (asi 132 kDa), obsahuje 6 6 domén s ionty B. Sacharidová složka CPU až 8% hmotnostních molekuly a zahrnuje glukosaminu (18%), manózu (14%), galaktóza (12%), fukózy (2%) a terminální sialovou kyselinu (9%). Ztráta části sialových kyselin vede k CPU rychlé odvádění krve.

V souladu s fyzikálně-chemických zákonů K_ústa komplexy kovových iontů na proteiny a jejich funkce se výrazně liší. To znamená, že ionty B²⁺ rozděleny do tří typů. ion první Typ určuje charakteristickou barvu oxidasy, koordinující atom 2 N histidin, a SH-skupiny cysteinu a methioninu &alfa-₂-globulin. EPR spektrum B²⁺ druhý typ podobné spektru superoxiddismutázy. dva ion třetina dvojího typu forma komplexu - antiferomagnetický pár. Tři iontů z druhé a třetí typů sestávajících z oxidázy tvoří „tříjaderného klastr“ koordinační 8 histidinových zbytků v peptidech 4.

Hlavní počet CPU (300 - 850 mg / l) v krevní plazmě, ale také k receptorům CPU zjištěných na Kupfferovy buňky, fibroblasty, astrocyty, červené krvinky, bílé krvinky, membránách buněk a kardiomyocytů aorty. Prevalence receptory naznačuje významnou roli v tělesné CPU. Ve skutečnosti existuje několik funkcí CPU, které mají vliv na vývoj patologického procesu. Mezi fyziologických funkcí, kromě účasti v dopravě a uložení B, Všimněte svou úlohu při výměně Fe (Ferroksidaznaya aktivita) oxidace biogenního aminu antioxidačního systému, zejména při regulaci peroxidace lipidů (obr. 1).

Obr. 1. Funkce CPU v metabolismu

Úloha CPU při výměně potvrzuje i skutečnost, že deficit B Nedostatek železa v krvi (IDA), může nastat u lidí a u zvířat. Na tomto pozadí zavedení výsledků CPU v tom, že již po 5 minutách. obsah Fe v krvi zvířat, se rychle zvyšuje. Ferroksidaznaya činnost CPU podporuje mobilizaci Fe³⁺ jater a sleziny, a začlenění iontu v molekule apotransferrin s následným převodem transferrin v kostní dřeni syntézy hemu a heminu.

na aceruloplasminemia, když krev není CPU do mozkové tkáně a vnitřní orgány se hromadí Fe. Klinické projevy tohoto stavu - degenerativní změny v sítnici, neurologické deficity, diabetes. zvýšená koncentrace Fe aktivuje peroxidaci lipidů v krevním séru a membrán červených krvinek v mozkomíšním moku a výsledné volné radikály poškození nervových buněk a narušit mitochondriální funkce.

Také známý detoxikační funkce procesoru katabolismus spojena s neurotoxinu 6-hydroxydopaminu a adrenergních mediátorů. na Parkinsonova choroba, které souvisí s metabolismem neurotransmiteru (dopaminu) (obr. 2), CPU v séru a mozkomíšním moku je snížena.

Obr. 2. biosyntéza neurotransmiterů

CPU označuje proteiny „akutní fáze“. Jeho nedostatek lze pozorovat nejen v BVK (akumulace B), Ale také v Menkesovy nemoci (nedostatek B v játrech při porušení adsorpce z gastrointestinálního traktu), chronického nefrotického syndromu s proteinurií, chronická otrava alkoholem. Na druhou stranu, při infekcích a rakovině CPU se výrazně zvýšila úroveň. CPU léky používané při léčbě rakoviny pomocí své slabé superoxiddismutázy vlastnosti. CPU mechanismus účinku je v tomto případě neutralizovat superoksidradikalov a oxidaci jejich předchůdci.

diagnóza ioo

Pocházejí z potravin a nápojů mědi (2,5 až 5 mg / den), velmi rychle, během jedné hodiny, je uložen v játrech v takzvané „mědi depo“ skládající se z proteinů nízká (přibližně 10 kDa - metalothioneinů, a L-6-D) (Evans et al, 1973, značka, Owen, 1974), a průměr (asi 35 kD. - peroxid dismutáza) (Fridovich, 1974), relativní molekulová hmotnost. Kromě toho, v játrech asi 1 mg denně B syntéza spotřebované CPU. Některé kovové části makromolekulární enzymu - monoamin oxidázy, podílejí na inaktivaci různých aminů (serotoninu, dopaminu, norepinefrinu), a dopamin-3-hydroxylázy, tyrosináza, cytochrom a lysyl oxidase (170 kDa). Poslední enzym podílející se na syntéze kolagenu.

nerecykluje B vylučuje z těla ve dvou směrech: v moči (50-60 ug) po absorpci v renálních tubulů a - především - stolicí. V posledně uvedeném případě se po jeho poruše CPU asialovy radikál, který má 6-7 atomů uhlíku, B absorbován jaterními buňkami a vylučován lysozomů ve žluči. Průměrná za den se zdá, 2 mg B, která si udržuje svoji rovnováhu a nula označuje dostatek perfektní homeostázy tohoto prvku v člověku.

Pro diagnostiku BVK obvykle brát v úvahu absolutní obsah B v krvi a moči. To znamená, že obsah mědi v moči se zvýšila z 0,76 až 5,29 mol / l (v tomto pořadí, 48 ug a 336 ug) za den, tj. 7-krát. Předpokládá se, že vylučování více než 115 mikrogramů / den B Umožňuje potvrdit diagnózu BV, například ve formě chronické hepatitidy, jaterní cirhózy, „Wilson“ etiologie (Loikaw, 1968).

Diagnostický význam stanovení B plná krev smíšená. obsah B, spojené s krevní plazmou, kdy je snížena ioo od 15,24 do 10,76 mol / l (s 0,97 až 0,68 ppm), to znamená 0,7 standardy. Naopak obsah „neTsP-Cu„(“ Přímý „Cu) se zvýšila z 1,34 mol (0,048 ppm) až 3,31 mmol / l ve stádiu prenevrologicheskoy onemocnění a na 5,1 mol / l s neurologickou kroku (v daném pořadí, 0,21 a 0,32 ppm ), tj. 2,5 a 3,8 krát. To znamená, že tendence ke změně obsahu B Krev na BVK viděl dost jasně určit, zda není absolutní, a „frakční“ obsah: klesá v ČKD, i mimo ni - se zvyšuje. Celkový obsah Cu krve zůstává přibližně stejná, a proto diagnostická hodnota, tato hodnota není.

To je nejužitečnější pro diagnostiku těchto ukazatelů BVK:

a) Přítomnost pigmentované kroužky Kayser-Fleischer vyplývající z ložisek volných frakcí B V entocornea glaza v neurologické fázi, mají tmavě zelenou barvu. Nicméně, v jejich prenevrologicheskoy krok nemusí být proveden.

b) nejjednodušší a informativní pro identifikaci testu IOO CPU je nízký obsah (méně než 1,32 v množství 1,65-2,3 mol / l). Nicméně, snížení obsahu CPU může být pozorována u zdravých jedinců a pacientů s onemocněním, fenotypově podobný ioo (např. Chronická hepatitida, cirhóza, některé chronické progresivní onemocnění nervového systému).

a) Denní výběr B v moči. Giperkupruriya na ioo až 11,57 mol v množství 0,58-1,74 (v tomto pořadí, 735 a 37 až 110 ug). Zvláště ostře výběr B zvýšena po podání thiolových přípravků, což umožňuje použití těchto léků pro diferenciální diagnostiku. Nicméně, giperkuprurii intenzita se mění, někdy se vyskytuje v dalších nemocí.

Video: Wilsonova nemoc - Konovalova. "měď riot" tělo

g) jeden z nejspolehlivějších metod pro diagnostiku - stanovení B v jaterní tkáni. BVK je diagnostikována, pokud obsah B nad 31,48 mol / g suché hmotnosti. Nicméně, pokud je obsah jakékoliv etiologie bilistazah B v játrech se také zvýší.

Tak, to je naprosto specifické ukazatele výměny B, umožňující ji odlišit od BVK možných gepatogenno-Fi phenocopies neexistuje. Vzhledem k tomu, BVK je zobrazen jako typický porušení víceúrovňové správě dostatečně specifické indikace v diagnostice mohou být údaje o obsahu v těle, a to především v krvi a moči, a to nejen B, ale i jiné těžké kovy (TM), a jejich poměr, poměr.

Mezi tyto TM zaujímají zvláštní místo kovy s podobnými vnějších elektronových slupek, tj stejném období 4 periodické tabulky prvků, jako v metabolismu, vykazují antagonistické vztahy. pro B je v první řadě Zn a Fe. Tyto kovy soutěžit sacích procesy v gastrointestinálním traktu, pronikání přes buněčnou membránu do komplexu se stejným ligandem a aktivaci některých enzymů.

při BVK B, díky zvýšenému „přímé“ frakce, vytěsňuje Zn z řady komplexních sloučenin, včetně enzymů. Projevuje snížení obsahu Zn a v krvi a moči, tj, tam gipotsinkemiya a gipotsinkuriya. obsah Zn v plazmě a moči za den se odpovídajícím způsobem sníží na 9,82 mol / l (0,64), a na 34,8 mol (2,28 g). Proto léčba je často používán BVK Zn-obsahujících léky s dvojí účel: na jedné straně, doplnit zásoby Zn v těle, na druhé straně - vyhnat přebytek „přímý“ B z krve.

Tak, v obecné formě patogeneze ioo To je následující (Obrázek 3), je vytvořena na ioo bludného kruhu - redukce snižuje množství syntézy CPU B²⁺, Výstup z degradovaných (asialovym) CPU, což vede k hromadění iontů. Paradoxní situace přebytku B v některých tkáních v průběhu jeho nedostatku metabolismu v normálním řetězci ve většině jiných tkáních. Toxicita kovu vede k různým účinkům, v závislosti na stavu různých tkáních a organismu jako celku.

Obr. 3. Navrhovaný mechanismus patologii ioo

účinnost Cu-vrstvu léčba významně zvýšila po objevení je velmi účinné v tomto chelátoru onemocnění - d-penicilamin (Produkt hydrolýzy penitsillina- droga antibiotika "kuprenil") (viz obr. 4). To je další aminokyselina se SH-skupinou, a je prakticky jediný lék pro léčbu ethylen lyotropní ioo.

Obr. 4. d-penicilamin

Její činnost lze vysvětlit následovně: Komplex víceprvková CPU má několik K_ústa 6 pro každý z iontů Cu. S neúplným nasycení CPU BV K_ústa komplexní Cu-CPU je o něco větší než K_ústa komplexní Cu-lék. V tomto případě je lék odstraní nadbytek Cu frakce neTsP-Cu, aniž by to ovlivnilo základní kovový transportní depa. Je nesmírně důležité, aby se v blízkosti_USG Tyto dva komplexy umožňují komplexu Cu-drogou v těle vykonávat základní funkce CPU, a to především v souvislosti s jeho antioxidačními vlastnostmi. Přes jednoduchost penicilaminu molekuly, to ukazuje, že má tolik jako 3 skupiny schopné reagovat s kovy: -SH, -NH₂ a -COOH.

Obecně platí, že přechodný kov blok SH-skupina enzymů, tvořit chelátové komplexy (merkaptidy). V podmínkách chronické otravy Cu když je obsah celkových ioo skupinami SH v krvi se sníží. Po několika obecných účel kuprenil skupinami SH zvětšuje, zatímco se sníží celkové disulfidové skupiny. Díky vlastnostem chelatační léčiva dochází na narušené zarovnání ioo tiolsulfidnogo rovnováhy. SH-reaktivní skupina léčiva snížena aktivity enzymu thiol, což vede ke klinickému účinku. Chelatační d-penicilamin těžkými kovy jsou netoxické a rozpustné ve vodě, která je snadno vylučován ledvinami.

Video: Wilsonova choroba Konovalova z 11. června

Kromě toho, SH-skupina léku pomáhá rozkládat S-S Tkané makromolekulární imunitní komplexy makroglobulin, přispívají ke snížení úrovně nerozpustného kolagenu, inhibují mezenchymální reakce, inhibují buněčnou (T-buňky) a humorální (B buňky) imunitní odpověď.

Změny v obsahu prvků v BVK a ošetření kuprenilom následující: normální poměr Zn / Cu v krvi v rozmezí od 3,6 do 6,2 (Barashkov et al., 2003.6), na ioo se zvýší na 15-21. To znamená, že poměr v moči může být vyšší než 120. Při léčbě kuprenilom se snižuje na 3,8 v moči, absolutní výběr z obou prvků se zvyšuje více než 10 krát. Long nekontrolovatelné příjem kuprenil může zhoršit microelementoses, což vede k poklesu obsahu Zn Krev se 8,9 mol / l (0,58 g / g) a další ztráta moče na 50,3 pmol (3,29 ug) z kovu.

Dlouhodobé podávání kuprenil může mít nežádoucí účinky podobné těm, pozorované v případě nekontrolovaného doplnění dalších prvků. Vzhledem k vytěsnění ioo kov-ligand rovnováhy ve směru Cu v normálním rozsahu vznikajícího deficitu Zn, Na pozadí přebytku Zn v iontové formě. To se projevuje nerovnováhou aminokyselin, thiol-disulfid porušení a askorbát Systém redukce (poměr kyseliny askorbové k jeho oxidované formy je snížena o 3 krát).

Vzhledem k tomu, d-penicilamin je měkký chelátor, Propafenon může vytáhnout z krve (plazmy a dokonce buněk) další TM, včetně, nezbytné Zn, Fe, Co a Mn. Proto tam heme syntézy poruchy, respirační řetězec (LC) a reakce katalyzované enzymy s těmito kovy, protože syntézu kolagenu reakcí.

Proto přiřazení touto drogou Cu-vrstvu terapie, je třeba pravidelně sledovat krevní elementogrammu a přijmout opatření k obnovení normální poměry ostatních prvků vzhledem k jejich distribuce v plazmě a buňkách.

Medical bioneorganika. GK ovce