Farmakologické studie cefepim aktivita in vitro proti klinickým izolátům mikroorganismů u pacientů s pooperační infekce

MV Pavlov, LS Puchkova

Institute of Surgery. AV Vishnevsky RAMS

Naše celoroční issledovaniyapokazali [1], které v posledních letech vozroslaustoychivost mikroorganismy způsobující hirurgicheskieinfektsii různých antimikrobiálních látek. Chaschevsego polyresistance mikroflóra se vyskytuje v bolnyhs infekce rány a pacienti s popálením, komplikovaný infekcí, dlouhé poluchavshihantibakterialnuyu terapie.
V tomto ohledu jisté interespredstavlyaet studie citlivosti klinicheskihshtammov mikroorganismů nový antimikrobnympreparatam, zejména na beta-laktamových antibiotik, včetně cefalosporiny zaujímají přední místo IVpokoleniya, mezi nimiž cefepimem obavy. Tsefepimobladaet široké spektrum aktivity proti gram-negativním bakteriím a razlichnyhgrampolozhitelnyh v tomchisle kmenů rezistentních vůči aminoglykosidům ilitsefalosporinam III generace. Cefepim je aktivní votnoshenii S. aureus a S.epidermidis (Včetně kmenů, které produkují beta-laktamázu), jiné kmeny stafylokoků, gram-negativních aerobních -Pseudomonas spp. (včetněP. aeruginosa) Escherichia coli, Klebsiellaspp. (včetně K.pneumoniae) Enterobacterspp. [2-6]. Cefepim je vysoce odolný vůči beta-laktamáz gidrolizubolshinstvom rychle proniká vgrampolozhitelnye bakteriálních buňkách. odolnost Ktsefepimu vyvíjí pomaleji a méně než drugimtsefalosporinam.
Katalyzátory jsou v současné době výsledky in vitro aktivita izucheniyaantibakterialnoy cefepim votnoshenii klinických kmenů mikroorganismů, izolovaných z pacientů, kteří byli léčeni votdeleniyah resuscitace, termální poranění, rány iranevoy infekce a některé jiné kanceláře Institutahirurgii nimi. AV Vishnevsky RAMS.

Materiál imetody studie Materialdlya byly získány od pacientů s hnisavých ranamirazlichnogo geneze a lokalizační: itroficheskih diabetické vředy, abscesy a gangréna končetin, zánět pobřišnice, osteomyelitidy, septikémie, termální poranění andother onemocnění.
Mikrobiologické vyšetření zahrnuty izucheniesostava aerobní a fakultativní anaerobní mikroflorygnoynogo krbu. Bioptického byly zrušeny krusty iozhogovogo, výtok proražené rány, moč, sputum, sekrety z kanalizace. Výsev patologicheskogomateriala pro izolaci mikroorganismů a ihidentifikatsiyu provádí konvenčním režimu [7].
Chuvstvitelnostmikroorganizmov k cefepimu byla stanovena difúze Vagar použití disků, které obsahují 30 mkgantibiotika (kmen 571), a s použitím E-testu (101 kmen) .V používá agarMuller-Hinton [8] jako živné médium.
Vkachestve řízení při použití e-testu ispolzovalitest kmenů: Escherichiacoli ATCC 35218, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureusATCC 29213, Streptococcus pneumoniae ATCC 49619.
Bylo issledovano672 kmen mikroorganismů, včetně bakterií a shtammovgramotritsatelnyh 327 345 shtammovgrampolozhitelnyh koky (tabulka 1).

Výsledky iobsuzhdenieChuvstvitelnost mikroorganismy cefepimu, studovali použití disku, je uvedeno v tabulce. 2.Chuvstvitelnymi považována kmeny s zpoždění růstu zónu 15 mm nebo více.
Mezi Enterobacteriaceae naiboleevysokoy citlivosti cefepimu měl E. coli (88,6%) a kmeny Citrobacter spp., proteus spp., Morganellamorganii (87,9%). Méně citlivé na cefepimu byly kmeny Enterobacter spp. (71,4%) a Klebsiella spp. (62,5%). Celá řada kmenů rezistentních cefepimemKlebsiella, pravděpodobně v důsledku nadprodukce chromozomální beta-laktamázu plasmidu iliproduktsiey beta-laktamázami rozšířeného spektra (ESBL).
Popisy třeba poznamenat, mírnou citlivost na tsefepimushtammov P. aeruginosa. To je obzvláště důležité, protože sredivseh studoval Gram-negativní mikroorganismy shtammyP.aeruginosa tvořily obrovské přidání bolshinstvo.Krome, P. aeruginosa je priznannymdominiruyuschim nozokomiální patogen při hirurgicheskihinfektsiyah (hnisavé rány, poranění a infekce oslozhneniyaozhogovoy al.). Kmeny otlichalispolirezistentnostyu antibakteriálních preparatam.Prakticheski všechny studované kmeny P. aeruginosa bylivydeleny od pacientů dříve poluchavshihantibakterialnuyu dlouhou léčbu.
Nejnižší citlivost ktsefepimu ukázaly kmeny Acinetobacter spp. (56,7%). Vysoká ustoychivostnefermentiruyuschih mikroorganismy mohou být spojeny sproduktsiey plasmid a chromozomální beta-laktamázu, nižší propustnost struktury mikrobnoykletki nebo externí aktivní odvození antibiotikum [9].
Sredigrampolozhitelnyh koky nejvíce vysokayachuvstvitelnost detekována v S. aureus (85,7%) a S.epidermidis (79,1%).
Poněkud méně citlivé ktsefepimu byly streptokoky (70,2%), které byly izolovány z pacientů s vosnovnom pnevmoniyamivnegospitalnogo původu. Zpravidla to bylizelenyaschie nebo beta-hemolytické streptokoky druhy, které jsou rezistentní vůči běžně používané léky.
Tabulka 1.Mikroorganizmy přiděleno uhirurgicheskih

pacienti

organismy	Chisloshtammov
gram	327
Escherichia coli	48
Enterobacter spp.	24
Klebsiellaspp.	29
Serratiaspp.	4
Ostatní Enterobacteriaceae *	52
Pseudomonas aeruginosa	130
Acinetobacter spp.	40
gram-pozitivní	345
Staphylococcus spp. **	244
Streptococcus spp.	57
Enterococcusspp.	44
Celková .. .	672
* Ve skupině drugihEnterobacteriaceae obsahuje 21 kmen Citrobacterspp., 27 kmeny Próteus spp. 4 shtammaMorganella morganii. ** Ve skupině Staphylococcusspp. 109 kmeny zahrnují S. aureus a 135 shtammovS. epidermidis.

Tabulka 2.Chuvstvitelnost mikroorganismů cefepimu in vitro

organismy	Kolichestvoshtammov	Počet chuvstvitelnyhshtammov	%
E.coli	35	31	88.6
Enterobacter spp.	14	10	71.4
Klebsiellaspp.	16	10	62.5
jiné Enterobacteriaceae	33	29	87,9
P. aeruginosa	118	84	71.2
Acinetobacter spp.	30	17	56,7
S.epidermidis	129	102	79.1
S. aureus	105	90	85.7
Streptococcus spp.	47	33	70.2
Enterococcus spp.	44	13	29.5
Celková ...	571	419	73

Tabulka 3.Aktivnost cefepim in vitro ve srovnání s pěti

antibakteriální léky

Mikroorganismy (n)	Antibiotiki	Rozsah MIC, mg / l
Escherichia coli (13)	TsefepimTseftazidim ceftriaxon ciprofloxacin Imipinem Piperatsilin / tazobaktam	,016-1,5 ,064-32,0 0016 - 12,0 0,012 - >32.0 0,19 až 0,38 0 075 - 3,0
Enterobacter spp. (10)	cefepim Ceftazidime ceftriaxon ciprofloxacin Imipinem Piperatsilin / tazobaktam	0,023 - >256.0 0125 - 64,0 0032 ->256 ,016-4,0 0,25-3,0 1,0 - >256.0
Klebsiella spp. (13)	cefepim Ceftazidime ceftriaxon ciprofloxacin Imipinem Piperatsilin / tazobaktam	,016-32 0047 - >256 0016 ->256 0004 - >32.0 0,25-2,0 0,75 -24,0
Serratia spp. (4)	cefepim Ceftazidime ceftriaxon ciprofloxacin imipenem Piperatsilin / tazobaktam	0,023-32 0,064-12 0,047->256 0,012-0,5 0.25>32.0 0,75-16
jiné Enterobacteriaceae (19)	cefepim Ceftazidime ceftriaxon ciprofloxacin imipenem Piperatsilin / tazobaktam	,016-128 0032 - 48 <0,016 - >256 0008 - >32 0,25 ->32 6 0,084-
Pseudomonas aeroginosa (12)	cefepim Ceftazidime ceftriaxon ciprofloxacin Imipinem Piperatsilin / tazobaktam	0,75 - >256 0,064 - >256 0125 ->256 0,094 - >32 0,19 - >32 <0,016 - >256
Acinetobacter spp. (10)	cefepim Ceftazidime ceftriaxon ciprofloxacin Imipinem Piperatsilin / tazobaktam	0,75-32 2,0 - >256 2,0 - >256 ,125-4,0 ,125-2,0 <0,016 ->256
Staphylococcus spp. (10)	cefepim Ceftazidime ceftriaxon ciprofloxacin Imipinem Piperatsilin / tazobaktam	1-16 2-48 1-32 0,125 až 0,5 0,006-1,0 0,047-2,0
Streptococcus spp. (10)	cefepim ceftazidim ceftriaxon ciprofloxacin Imipinem Piperatsilin / tazobaktam	<0,016 - >256 0016 ->256 0016 - >256 0,19-38 ,032-2,0 ,016-2,0

Největší odpor k cefepimu ukázalo enterokokki.Chuvstvitelnye kmenů tvořila pouze 29,5%. Obychnoenterokokki izolovány od pacientů reanimatsionnogootdeleniya s prodlouženým močová katetrizace puzyrya.Shtammy byly multirezistentních pro většinu preparatovpenitsillinovogo série, aminoglykosidy, antibiotika drugimtsefalosporinovym.
Výsledky studie antimikrobnoyaktivnosti cefepim proti drugimiantibakterialnymi přípravky (ceftazidim, ceftriaxon, ciprofloxacin, imipenem, piperatsilin / tazobaktam) 101 votnoshenii kmen stanovena s použitím E-testu jsou uvedeny v tabulce. 3. IPC interval pro cefepimuE. coli ot0,016 činila 1,5 mg / l. Horní hranice IPC (1,5 mg / l) bylaznachitelno nižší než pro cefalosporiny III generace -tseftazidima a ceftriaxonu (32,0 a 12,0 mg / lsootvetstvenno). Ciprofloxacin, piperatsilin / tazobaktamu zejména imipenem také ukázala vysokou aktivitu votnoshenii E. coli.
Úroveň zemního stabilita Klebsiella spp. určena přítomností Většina kmenů upodavlyayuschego hromosomnyhbeta-laktamázu. Cefepimu byla méně aktivní votnoshenii tyto mikroorganismy IPC interval ot0,016 činila 32 mg / l, ale horní hranice dlyatseftazidima IPC a ceftriaxonu byla mnohem vyšší - více než 256 mg / l. Nejaktivnější lék proti Klebsiella izuchennyhshtammov byl imipenem (IPC kolebalsyaot intervalu 0,25 až 2,0 mg / l).
Dokonce i širší rozsah kolísání bylo MPKtsefepima pro různé typy Enterobacter -Od 0,023-256 mg / l. Ceftazidim a tseftriaksonpokazali podobnou aktivitu proti etihmikroorganizmov: MPK vyrobeny 0,125-64,0 i0,032->256 mg / l, v daném pořadí. Většina aktivnymipreparatami byly imipenem a ciprofloxacin.
Tabulka 4.Chuvstvitelnost mikroorganismy antibakterialnympreparatam (E - zkouška)

antibiotikum	Staphylo cocsus spp. (n = 10)	Streptococcus spp. (N = 10)	E. coli (n = 13)	Enterobacter spp. (N = 10)	Klebsiellaspp. (N = 13)	Serrtiaspp. (N = 4)	jiné Entero Bacteri aceae (n = 19)	P.aeru Ginosa (n = 12)	Aci netobacter spp. (N = 10)
Cefepimu S + I	10	7	13	9	11	3	18	10	6
R	0	3	0	1	2	1	1	2	4
Ceftazidim S + I	9	7	12	9	10	4	17	8	4
R	1	3	1	1	3	0	2	4	6
Ceftriaxon S + I	10	7	13	8	9	3	16	5	3
R	0	3	0	2	4	1	3	7	7
TsiprofloksatsinS + I	10	9	11	9	12	4	18	7	8
R	0	1	2	1	1	0	1	5	2
Imipenem S + I	10	10	13	10	13	3	18	10	10
R	0	0	0	0	0	1	1	2	0
piperacilin /
Tazobaktamu S + I	10	10	13	8	13	4	19	6	5
R	0	0	0	2	0	0	0	6	5
Poznámka. R -rezistentnye, I - středně citlivý, S -sensitive.

Cefepimu proyavlyalnaibolee nízká aktivita proti P. aeruginosa a nefermentiruyuschihgramotritsatelnyh Acinetobacter spp: MPKsostavlyali 0,75-256 mg / l a 0,75-32 mg / lsootvetstvenno. Pokud jde o bakterie P. aeruginosa tsefepimustupal aktivitu jiných léků. s ohledemAcinetobacter spp. tsefepimprevoskhodil na aktivitě ceftazidimu a ceftriaxonu iustupal jiné drogy.
Gram-pozitivní bakterie a streptokoky -stafilokokki - ukázal razlichnuyuchuvstvitelnost k cefepimu. Pokud IPC dlyastafilokokkov interval v rozmezí od 1 do 16 mg / l, dlyastreptokokkov - od méně než 0,016 do více než 256 mg / l. Ciprofloxacin, piperatsilin / tazobaktam a osobennoimipenem byly nejvíce aktivní látky v otnosheniistafilokokkov. Rezistentní kmeny streptokoků bylivydeleny krve a hlenu pacientů septicheskimendokarditom komplikován pneumonií dříve neodnokratnopoluchavshih cefalosporinová drogy. Etopodtverzhdaetsya issledovannyhshtammov vysoce odolný streptokoky a tseftriaksonu.Tsiprofloksatsin na ceftazidim, imipenem a piperatsilin / tazobaktampokazali vyšší aktivitu v otnosheniistreptokokkov izolovány od pacientů septicheskimendokarditom.
Výsledky určení podle chuvstvitelnostimikroorganizmov E test na antibakteriální preparatampredstavleny v tabulce. 4.
Neodhalil žádnou udržitelnou kmene ktsefepimu u stafylokoků a E. coli. Všechny kmeny stafylokoků 10issledovannyh zhevysokuyu ukázaly takové citlivosti na jiné léky, ceftazidim zaisklyucheniem (1 z 10 kmenů byly rezistentní příprava ketomu).
Citlivost stafylokoky a E. coli ktsefepimu byla srovnatelná citlivost na drugimpreparatam (90-100%), s výjimkou více nizkoychuvstvitelnosti E. coli na ciprofloxacin (85%). Citlivost streptokoků na cefepimu, ceftazidim itseftriaksonu (70%) byla nižší než drugimpreparatam ( 90-100%). Enterobacter ktsefepimu citlivost (90%) byla podobná citlivost ktseftazidimu, ciprofloxacin a imipenem (90-100%), ibyla vyšší než ceftriaxonu a piperatsilinu / tazobaktamu (80%). Mezi kmeny rezistentními kmeny Klebsiella bolshevstrechalos na ceftazidim itseftriaksonu než na jiných drog. Rezistentnyeshtammy P. aeruginosa na méně časté kimipenemu cefepim a (2 12), než na jiných drog (4-7shtammov 12). Rezistentní kmeny na ciprofloxacin s Acinetobacterrezhe (2 10) a imipenem (0), než s jinými léky (4-7 z 10).
Provedennyeissledovaniya ukázaly, že cefalosporinové generace IV -tsefepim je vysoce antibakterialnympreparatom, který může být viděn v kachestvesredstva pro empirickou léčbu závažné hirurgicheskihinfektsy. Výhody cefepimu před tsefalosporinamiIII generace jsou dobrou aktivitu v mikroorganismech a otnosheniigrampolozhitelnyh vysokou aktivitou votnoshenii ktsefalosporinam III generaci Gram-rezistentní. Široká spektrantimikrobnogo akce cefepimu v mnogihsluchayah umožňuje jeho použití jako monoterapie. Když lecheniityazhelyh nozokomiální infekce cefepim mozhnorassmatrivat jako alternativnogoantibakterialnogo znamená cefalosporiny nejen IIIpokoleniya, ale v některých případech - druhé antibiotikamshirokogo spektra.

Reference:
1.Blatun LA, Pavlova MV, Terekhova RP Léčba iprofilaktika infekce rány. New med. Zh. 1998- 3: 7-11.
2.Barradell LB, Bryson HM. Cefepime: Přehled itsantibacterial paharmacokinetic činnosti a therapeuticuse. Drogy 1994- 47: 471-505.
3. Liu YC, Huang WK, Cheng DL.Antibacterial aktivita cefepim InVitro. 1994- Chemother 40: 384-90.
4. Okamoto MP, Nakahiro RK, Chin A, Bedikian A, Gill MA. Cefepime: Nový čtvrté generationcephalosporin. Am J. Hosp Pharm. 1994- 51: 463-477.
5. Sanders CC.Cefepime: Nová generace? Clin Infect Dis 1993- 17: 369-97.
6. VoutsinasD, Mavroudis I Avlamis A Giamarellou H. Srovnávací InVitro aktivita cefepimu (BMY 28142) againstmultiresistant nosocomail izolátů Pseudomonas aeruginosa Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989- 8: 917-9.
7. KuzinM.I., Kolker II, BM Kostyuchenok Bakteriologicheskayadiagnostika infekce rány. Pokyny, M., 1984, 22.
8.Brown DFJ, Brown L. Vyhodnocení E-test: A novelmethod kvantifikace antimikrobiální aktivitu. JAntimicrob CheMatka 1991- 27: 185-90.
9. Sidorenko SV, Strachunsky LS, LI Akhmedova et al., Antibiotics ihimioter. 1999- 44 (11): 7-16.