Hematologie-plazmazameshayuschie heterogenní koloidní roztoky: současnost a budoucnost

I-group -nízkomolekulární dextrany s průměrnou molekulovou massu30000-40000 D-
II-skupina - srednemolekulyarnyedekstrany, který má průměrnou molekulovou hmotnost 50000-70000D.

Moderní cizí iotechestvennye dextranové přípravy výrazně liší od tehinfuzionnyh prostředí, které byly použity v klinické praxi v 70 hgodov. Ve srovnání s nimi, zatímco výrobní údaje rastvorovznachitelno zlepšila jejich očištění od ingradientovmikrobnogo výroby imunogenní, čímž se snižuje celkový počet pobochnyhreaktsy dextranu pod reakce pro albuminu [4]. Ve stejné vremyadanny klinických aspektů použití dextranu svoyuaktualnost zachovává až do současnosti. Přibližně 60 až 70% pacientů na podávání foneparenteralnogo polysacharidů veroyatnostobrazovaniya imunokomplexů, uložených jako výsledek reakce mezi antigenem a protilátkou. [9-10]. S ohledem na tuto skutečnost, je účelem tselenapravlennoyprofilaktiki dextranem indukované anafylaktoidní / anafilakticheskihreaktsy počet společností vyvinuli monovalentnogogapten-dextranové přípravky, například monovalentní dextran 1 s MMravnoy Fresenius 1000 D.

Vývojáři monovalentngodekstrana-1 Fresenius následující metoda se doporučuje jeho odkaz: hapten-dextran vstřikuje před infuzi isrednemolekulyarnyh nízkomolekulární dextrany v dávce 20 ml během 1-2 minut tselyublokirovaniya antidekstranovyh protilátky. Pokud dextranu-40 nebo dextranem 70primenyaetsya několikrát denně nebo po dlouhou dobu, pre-injekce todostatochno jednovazné dextranu vprivedennoy výše uvedené dávky, dokud první infuze. Pokud intervalmezhdu dvě infuze 48 hodin nebo více, pak je vhodné monovalentnyydekstran podávána před každou infuzí.

Pro desítky letdekstrany domácí produkce podstatně nižší než kachestvusvoim zahraniční analogy, zejména molekulární massovomuraspredeleniyu. Příkladem je řešení poliglyukina, distribuci molekulové hmotnosti, která je v shirochayshemdiapazone - 15000 D a 150000 D. Jednorázový přítomnost v roztoku jako vysomolekulyarnyh a frakce s nízkou molekulovou hmotností, jak dekstranasuschestvennym vliv na základní fyzikálně svoystvapreparata. V současné době, díky usovershenstvovaniyutehnologicheskogo procesu (navrhování a provádění tverdofaznogokatalizatora, což umožňuje provádět hydrolýzy dekstrananepreryvno a vysoké rychlosti) otechetvennyh dekstranovnamnogo zvýšena kvalita. Kromě toho došlo k technickému vozmozhnostpolucheniya dextrany s daným rozdělením podle MM [8]. Dannyyaspekt je nesmírně důležité pro budoucí vytvoření nové generace CRC -"selektivní" CRC.

Přímá korelace mezi MMdekstrana, jeho vliv na reologické vlastnosti krve a vremenemtsirkulyatsii v krevním řečišti, jsou dobře známé a zřejmé. Připomeňme chtomolekuly polyglucin (dextran-70, makrodeks) mají polozhitelnoevliyanie krevního oběhu po dobu 5-7 hodin. Dextran o molekulové hmotnosti 40000 D (reopoligljukin, reomakrodeks, dextran-40), poskytuje větší povyrazhennosti hydrodynamický účinek, ale zároveň boleekratkovremennoe. Zvýšení objemu plazmy je nejvýraznější v průběhu prvních 90 minut po podání reopoliglyukina. Po 6 hodinách po infuzi soderzhaniedekstrana-40 v krvi sníží asi o 2 krát. Osnovnoygemodinamichesky účinek této třídy CRC spojený s nimi sposobnostyusvyazyvat a zadržování vody v krevním řečišti. Je prokázáno, že se váže 1 gdekstrana 20-25 ml vody, zatímco pouze 1 g albuminu sposobenuderzhivat 17 ml. To znamená, že zesílení BCC vsledstviivnutrivennogo infuzního roztoku dextranu-40 může být téměř 2 objem razaprevyshat infuze [6-11].

O možnosti vozniknoveniyanezhelatelnyh imunologické reakce na pozadí infuze dextranu uzheupomyanalos výše. Spolu s nimi jsou k dispozici také denominovaných izmeneniivyazkosti v krvi. Pokud se v normální lidské plazmy velichinaotnositelnoy erytrocytů aglutinace schopnost (Oceana) ravnaedinitse, pak se zvyšující se zvyšuje molekulová hmotnost dextranu Océana rychle, dostigayapri MM 100000 D 10. dextranu s velmi vysokou molekulovou hmotností (vyšší než 150 000 E) může vést k agregaci krve. Ve stejné době, přípravky MW z 40000D a pod nezvyšují agglyutsinatsii rychlost [2].

Lékařsko-technické požadavky pro výrobu infúzního sredstvkin (dextran-70) ireopoliglyukin (dextran-40) jsou v tomto pořadí 6% a 10% roztoky polysacharidu na bázi 0,9% roztoku chloridu sodného, ​​dextrany variantyproizvodstva možné bez chloridu sodného nebo na spetsialnymobogascheniem Ca ++, Mg ++, K +, laktát (naprmer, Longasteril - 70 celektrolitami) nebo bez chloridu sodného s přídavkem 5% až 20% sorbitolu. Vkachestve ilustrace, Tabulka 1 ukazuje № sravnitelnayaharakteristika dvě CRC na základě dextranu-70.

Tabulka 1.Srovnávací vlastnosti středního rastvorovdekstrana-70.

Pokud výroba infuzní sreddekstranov většina z předních farmaceutických společností ve světovém horoshoizvestna, infuzní roztoky z této skupiny výrobců CRC vypuskaemyeotechestvennymi, spojené kliničtí lékaři glavnymobrazom, jen polyglucin a rheopolyglucin. Na segodnyaschny denrazrabotany a navrhla pro široké klinické použití ryadabsolyutno nové a slibné, s hemodynamického hlediska, přípravků:

Poliglyusol - dextran MW 60000- 80000 D, soli obsahující Na +, K +, Ca + 2, Mg + 2. Aplikace dannogopreparata umožňuje spolu s Antishock efektu osuschestvlyatkorrektsiyu nerovnováhy elektrolytů.
Polioksidin - kolloidnyykrovezamenitel hemodynamické akce založené na polyethylenglykolu 20.000. U tohoto řešení není odhaleno alergenní iimmunnodepressivnogo akci. Studie terapeutického účinku na modeligemorragicheskogo a vypálit šoku vyplynulo, že tsentralnoygemodinamiki korekce polyglukin je podobný, ale lék je více stepeniuluchshaet reologické vlastnosti krve.

Rondeferrin -radiatsionno modifikovaný dextran MW 60000 přípravy ± 10000 D. Vyazkostnyeharakteristiki jsou krovezameniteleyreologicheskogo akce (vnitřní viskozity 0,154 - 0,184). Stselyu propůjčují schopnost léčivo pro podporu krvetvorby v jeho sostavvvedeno železa ve snadno asimilovatelné formě, stejně jako měď a kobalt. Preparatobladaet plazmoekspandernym akce, obnovuje krevní tlak, normalizuetsistemnuyu hemodynamiku a mikrocirkulaci. Dodatečné úvod vmakromolekuly "Rondeferrina" karboxyl a karbonyl gruppsposobstvuet projev v přípravě idezintoksikatsionnyh imunostimulačních účinků.

Rondeks - 6% rastvorradializirovannogo dextran o molekulové hmotnosti 65000 ± 5000 D 0,9% roztoku hloridanatriya. Droga splňuje mezinárodní standardy dlyaplazmozameniteley typ dextran-70, ale mají tu výhodu, že snížení téměř 1,5 krát charakteristických a malé rozměry a otnositelnoyvyazkosti makromolekul. Zároveň vlastnostmi preparatobladaet detoxikačních, jakož i účinek zařízení zaschitygeneticheskogo buňky kostní dřeně posleoblucheniya.

Rondeks M - modifitsirovannyypreparat "Rondeksa"Nasycené karboxylové skupiny. Preparatdopolnitelno má imunomodulační a interferonindutsiruyuscheyaktivnostyu. Vypracovat akční verze je 5krát větší než polyglukin a v2,5 rondeks časy. Podle závažnosti hemodynamické akcí rondeks-Msootvetstvuet polyglukin a jejich vliv na mikrocirkulaci a tkanevoykrovotok - reopoligljukin.

Polifer - je modifikatsieypoliglyukina a tvoří komplex dextranu se železem. Obladaetgemodinamicheskim polyglukin podobné akce stejně jako schopný uskoryateritropoez na posthemorrhagic anémie.
Reoglyuman - v jeho sostavvhodyat reopoligljukin, mannitol a hydrogenuhličitanem sodným. Ustranyaettkanevy acidóza lék, a reologické a diuretické účinky jsou lepší ve srovnání s rheopolyglucin.

V Nové slibné směru je vytvořit CRC krovenzameniteley pullulan bázi -polisaharida skládající se ze maltotriazonnyh jednotky soedinennyhalfa-1-6 vazeb. Biologické testy prvního krevní náhradu -"Makropullina" vykazují dobrou hemodynamický účinek na modelyahkrovopoteri a šoku. [8]

PŘÍPRAVY OSNOVEZHELATINA.

Od první aplikace zhelatinaJ.Hogan (1915), roztok pro výměnu krve při letální krvácení proshlopochti 85 let. V současné době se ve světě používá pro více než 50 razlichiyahpreparatov založený na tom. Nejvíce dobře známý v naší zemi "zhelatinol"To se vyvíjelo na Leningrad Ústavu hematologie a krevní transfuze v roce 1961.

Podle jejich biologické prirodezhelatin je denaturovaný protein získaný izkollagensoderzhaschih dobytek tkání rezultatestupenchatoy tepelná a chemická úprava. Surovina může byttakzhe nervové tkáně býka. Nicméně, v tomto případě, vývojáři jsou non-exkluzivní možnost infekce.

Moderní klassifikatsiyainfuzionnyh média na základě želatiny přiděluje trihydrogenfosforečnanu typy produktů:

1 - tekutiny osnoveoksipolizhelatina (ORG) -
2 - tekutiny osnovesuktsinirovannogo želatina (modifikované tekuté želatiny) - (MLG);
3 - Řešení želatinové bázi připravený izmocheviny (Crossl). V následující tabulce je uveden stručný popis №2 ryadainfuzionnyh médií na bázi želatiny.

Tabulka 2. Srovnávací vlastnosti léků v osnovezhelatina.

Předložené údaje ukazují, že průměrná molekulová hmotnost většiny léků je v 30000-35000D. Ve srovnání, hmotnost domácí MM "zhelatinol" rovná 20000 D (rozsah distribuce molekulové hmotnosti od 5000 do 100000 D).

Vzhledem k tomu, že základní želatiny řešení klinicheskoenaznachenie dextrany a podobně směřující navozmeschenie nedostatek bcc, je třeba poznamenat, že ve srovnání s vazebnou nimisila želatiny mnohem menší (objem substituci 50 - 70%), vodou a méně prodloužený účinek (maximálně 2 hodiny).
Největší interespredstavlyayut Infusion médium na bázi modifikované zhidkogozhelatina jejichž molekuly mají podlouhlý tvar, který snižuje ihsposobnost npoxodit kapiláry přes póry, čímž se zvyšuje vremyatsirkulyatsii [7].

Hlavní otlichitelnoyosobennostyu CRC na bázi želatiny je jeho vysoká COD řešení -to pohybují 220-290 mm Hg, která je 5-7 krát vyšší než dekstrana- kód 40 (40 mm Hg) a 10-14 krát CODE plazma. Jedná se o vysoce KODrastvorov želatina jim umožňuje zadržování vody v krevním řečišti isposobstvovat normalizaci BCC.

Rastvorovzhelatiny vedlejší účinky srovnatelné s dextranu. Zvýšené vybrosgistamina v reakci na infuzi činí odpovídající přiřazení peredparenteralnym zavedení těchto řešení blokátory H1 / H2 retseptorov.Takzhe znepokojující poruch možnost gemoreologicheokih. Vchastnosti, mluvíme o funkcích účinek želatiny na krevní svertyvayuschuyusistemu (SSC). Nicméně, publikace o předmětu krayneprotivorechivy. Tak, podle Frank R., roztoky želatiny jsou bezpečné votnoshenii účinky na zastavení krvácení, které umožňují lékařům není ogranichivatobschuyu dávce infuze v [7]. Naproti tomu jiní výzkumníci ukázaly, že ratvory želatinu s průměrnou MW 35,000 urychlení reakce tvorby"rouleaux" stejně jako dextran MW 75000 zvyšuje viskozitu krve v deystviempreparatov želatiny [2]. Existují i ​​další mneniya.V zejména Jacobson et al. [] A Evans et.al. [] Uvede nauvelichenie ovlivněný zhelatina Krvácivost uhudshenieformirovanie sraženinu zhoršení agregaci krevních destiček, která obuslovlenopovyshennym obsah v roztocích Ca ++ iontů. Otechestvennoypromyshlennostyu navržen a vyroben dekaltsifitsirovannyyzhelatinol.
Slibný směr ve vytvoření nového vývoje by měly být považovány geterogennyhKPR konjugáty hydrolyzát želatiny sdekstranami. Přípravky kombinují vlastnosti obou tříd KPR.Provedennye první experimentální studie v této napravleniidali pozitivní [3].

Zvýšení effektivnostibiologicheskih vlastnosti koloidních krevních náhražek spojených s sozdaniemkompleksnogo plazmové náhražky, které nemohou normalizovat tolkogemodinnamiku a energetický metabolismus, ale také pro odstranění yavleniyametabolicheskogo acidózu a hypoxii. Tyto vlastnosti jsou dosaženy v různých svklyucheniem koloidní roztoky (dextrany, deriváty želatiny) fumarátu sodného. Dostupnost antihypoxant vinfuzionnom řešení přispívá k obnově buněčného metabolismu protsessovokislitelnogo pod nedostatochnogokislorodoobespecheniya tkání, a koriguje kyseliny osnovnoesostoyanie organismus.

ŠKROBU

Rastvoryoksietilirovannogo škrob vyrobený z počátku 60. let. Zaposlednee desetiletí v mnoha zemích, tato třída stalveduschim CRC u plazmových náhražek, degradovat na druhé místo dextrany iproizvodnye želatinu.

Farmakologické nasheystrany plazmy náhrad na trhu také osnovegidroksietilovogo škrob dostatečně nasycený (GEKA). Takové nálevu kakHAES sr - 6% HAES-sr - 10%, Plazmasteril (produkty firmyFresenius) Refortan, Refortan - (produkty firmyBerlin-Chemie) a Stabizol, Volek (Rusko), se používají ve velké míře u pacientů s hemoragickou etapahlecheniya, traumatické, septiky iozhogovym šoky, stejně jako v nouzových situacích, kdy je deficit mestovyrazhenny bcc, snížený srdeční výdej a kyslíku narushenietransporta.
Surovinou pro výrobu infúzního rastvorovkrahmala jsou kukuřičný škrob a kartofelnyykrahmal. Hlavní parametry, které se, jak fyzikálně-himicheskiesvoystva GEKov a charakteristické rysy jsou jejich razlichnyhpredstaviteley: MW - molekulová hmot MS - molekulyarnoezameschenie- DS - stupeň substituce v .V příklad otlichiyv № Tabulka 3 ukazuje hlavní charakteristiky sterilní plazmasterila iHAES-6% ,

Tabulka 3. Sravnitelnayaharakteristika řešení gidroietilkrahmala

velikost MS je osnovnympokazatelem odráží škrob dobu cirkulace v krevním řečišti. ipredstavlyaet průměrný počet hydroxylových skupin na jednotku naglyukoznuyu. Tato hodnota se v závislosti na dané svoystvmozhet být v rozmezí 0,4 - 0,8. Je ukázáno, že HES 0,8sohranyaetsya s MS v krvi v průběhu 60 dnů, a s MS 0,55 - pro 10sutok. Biologický poločas léčiva s DS 0,7 až 2sutok na 0,6 - 10 hodin, a to i když méně 0,4-0,55 [6].

Molekulová hmotnost razlichnyhrastvorov HES preparáty prezentovány s Mw 170000 (Volek) do450000 (plazmasteril) .. Čím menší je Mw a MS, tím méně času tsirkulyatsiipreparata plazmy. Tento aspekt je třeba vzít v úvahu při přípravě vyborekonkretnogo Geka pro cílenou infuzionnoyterapii.

Je příznačné, osmolyarnostrastvorov geka mírně přesahuje osmolarita krevní plazmě isostavlyaet v průměru 300 - 309 mOsm / l a hodnota CHSK 10% a 6% roztoků škrobu, v daném pořadí, 68 mm Hg a 36 mm Hg, chtov obecně činí řešení Heck Výhodnější pro vozmescheniyadefitsita BCC. Jedním z důvodů pro dlouhé zpoždění Heckovy sosudistomrusle uvažovaného v jeho schopnosti tvořit komplex s amylázou, čímž se získá sloučenina s vyšší relativní MM.Otmecheno že HES na pozadí infuze brambor, ve srovnání s hydroxyethyl škrobu z kukuřice, alfa amilazyrazlichna činností a jsou v tomto pořadí 168 ± 75 U / l a 180 ± 51 U / l [1].

Zevšeobecňovat účinky klinicheskogoprimeneniya řešení založená HES pacienti sgipovolemiey a šoku jsou uvedeny na obrázku.
Další povyshenieeffektivnosti hemodynamické činnosti spojené roztoky škrobu srazrabotkoy komplexní přípravek na bázi geka a gipertonicheskogorastvora (7,5%) chloridu sodného.

Samozřejmě, sozdaniekrovezameniteley nejsou zprostředkovány pouze vývoj nových isovershenstvovaniem známý heterogenní CRC. Velký nadezhdysvyazyvayut s klinickým zavedení plazmazameniteley, obladayuschihkislorodtransportnoy funkcí - sloučeniny na bázi perfluorovaných uhlovodíků ipolimernogo modifikovaný hemoglobin z lidské krve. Nicméně, infuzní prostředí vyžadují spetsialnogorassmotreniya.

Odkazy

1. AsskaliF, Fester H. hydroxyethyl surovin různého původu :. Srovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky .// intensivnoyterapii Bulletin, 1998, № 1.
2. VV Bratus, Butylin YP, terapie Dmitriev Yu.L.Intensivnaya v nouzovém hirurgii.Kiev 1980.
3. GlushnevI.V, Taratina, TM, Ivanov a kol .. Použitelnost konyugatovgidrolizatov želatina a dextran se jako plazmový expandér idezintoksikantov .// Proc:.. Nedávná zlepšení kachestvakrovezameniteley problémů, krevní konzervační látky, iorganoterapevticheskih hormonální léky. Moskva, 1991. str.98.
... 4. KozlovA.A, Berkovskii AL, Prost TM, atd. Způsob pro odhadování kachestvapreparatov dextran .// v: .. Nedávná zlepšení kachestvakrovezameniteley problémy, krevní konzervační látky, iorganoterapevticheskih hormonální léky. Moskva, 1991. str.83.
5. Kochetygov N.I.Krovezameniteli krevní ztráty a šok. "lékařství", L. 1984.
6.Malyshev VD Intenzivní léčba. Moskva, 1997.
7. P. Franke Vospolnenieobema cirkulující v krvi s použitím koloidních roztoků .// Anesti. a Rean. 1999. №3 s.70-76.
8. Hlyabich GN Hlavním napravleniyaissledovany vytvářet pokročilé technologie proizvodstvakrovezameniteley .// Proc:. Aktuální problémy zlepšující kachestvakrovezameniteley, krevní konzervační látky, hormonální iorganoterapevticheskih drog. Moskva, 1991. a. 3 -9.
9. Laubenthal H.Dextrananaphylaxie, Pathomechanismus und Prophylaxe.1986.Springer-Verlag, S. 51 až 83.
10. Lutz H. Plasmaersatzmittel. 4 Auflage.S. 87-154. Thieme-Verlag. 1986.
11. Singl S., Schaeffer R. C., Valdes S.Cardiorespira-konzevativce účinky objemového přetížení s koloidní tekutiny indogs.// Crit. Care Med. 1983. V.33p.585-590.