Terapie nové aspekty patogeneze srdečního selhání: úloha nekrozaopuholi faktoru

shrnutíDůležitým místem v moderní teorie selhání neuroendokrinní razvitiyaserdechnoy odstraněn faktoru nekrózy nádoru (TNF-a) .Povyshenie jeho úroveň zaznamenán u všech pacientů s serdechnoynedostatochnostyu korelují se závažností onemocnění. Snizhenieurovnya TNF v experimentu výrazně uluchshaetklinicheskuyu obraz nemoci, což je vývoj teoretický osnovoydlya nového směru při léčbě srdečního selhání.

Nové poznatky v patogenezi srdeční selhání: Role oftumor faktoru nekrózy
Nasonov E. L., Samsonov M.Yu.shrnutí
Významné místo v současné neuroendocrinetheory rozvoje srdečního selhání je přiřazen nádoru necrosisfactor (TNF). Zvýšené hladiny TNFbyly hlášeny u všech pacientů se srdečním selháním a correlatedto závažnosti onemocnění. Snížení úrovně TNFvýrazně zlepšila klinický průběh onemocnění u experimentů, který poskytoval teoretický základ pro zpracování nové trendin terapii pro srdeční selhání.

Srdeční selhání (CH) - výsledek mnoha kardiovaskulárních onemocnění, jako je zánětlivé a nezánětlivou, způsobit vážné poruchy, použitelné pro snížení délky života populace v rozvinutých zemích [1-2]. Pouze ve Spojených státech trpí srdečním selháním více než 5 milionů, a mají vysokou 1,5mln (III-IV) funkční třídy srdečního selhání podle klassifikatsiiNYHA. Rozvoj a progrese srdečního selhání spojený s raznoobraznymipatofiziologicheskimi mechanismy, mezi nimiž v uplynulém godyosoboe pozornost je věnována roli "prozánětlivý" cytokiny, zejména tumor nekrotizující faktor (TNF) -a [3-10].
Tabulka 1. Úloha TNF-a v razvitiipatologii myokardu (podle [10] v jeho vlastní modifikace)

TNF normálně hraje roli v regulaci imunity fundamentalnuyufiziologicheskuyu, ale v některých sluchayahsposoben vykonávat patologických účinků, které se účastní vrazvitii a progresi zánětu, mikrovaskulární hyperkoagulovatelné, hemodynamické a metabolické (kachexie) v různých lidských onemocnění, jak infekční a neinfekční charakter [11]. Podle struktury TNF- homotrimer. Biologicky aktivní rozpustná forma obrazuetsyaiz spojené s membránou po rozdělení tzv TNF-konvertujícího enzymu. TNFPůsobí svou biologickou aktivitu po vázání na spetsificheskimimembrannymi receptory s molekulovou hmotností 55 kD (typ I iliCD120a) a 75 kD (typu II nebo CD120b), které se týkají transmembrannymretseptoram typ I a exprimován na mnoha buňkách, vklyuchayakardiomiotsity a cévních endoteliálních buněk [12]. VzaimodeystvieFNO- receptory vede k aktivaci transkripčních faktorů (NF-kB, AP-1), které jsou regulátory genové spektramediatorov široký. Patří mezi ně prozánětlivých mediátorů takiekak interleukin (IL) -1, IL-6, prostaglandiny, aktivatsiitrombotsitov faktor, růstové faktory (od destiček odvozený růstový faktor, růstový-b transformiruyuschiyfaktor) a hormonů (adrenalin) .Kromě, TNFse podílí na regulaci apoptózy (řízené smrt) buněk exprimujících TNF-receptoru (P). V obecném, TNF Vykazuje četné sistemnyei lokální účinky, z nichž mnohé se hrají důležitou Rolv patologii myokardu (tabulka. 1).

Tabulka 2. Hladina neopterinu pFNOa a Pil-2 u pacientů s různými funkčními tříd HF (NYHA)

Tabulka 3. Vztah mezi kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 a Pil-2P a rozvoj kachexie CH

Experimentální issledovaniyaObratimoe cardiodepressive akce proyavlyayuscheesyanarusheniem kontraktility myokardu, prodemonstrirovanoin vivo při podání TNF laboratorní zvířata [13-15] a v in vitro modely izolirovannogoserdtsa, papilární sval a kardiomyocyty v kultuře [16-18] .FNO-Je schopen indukovat hypertrofie myokardu [19] .u krysy, které byly po dobu 2 týdnů byla podávána nízké dávky TNF (Srovnatelné s úrovní TNF-a v séru pacientů se srdečním selháním) razvivayutsyaprogressiruyuschee útlum kontraktility myokardu a remodelirovanieserdechnoy svalu projevuje fibrilární degradace kolagenu, hypertrofie kardiomyocytů, dilatace a snížení tloušťky levogozheludochka [20]. Je zajímavé, že v případě, že negativní inotropní effektbyl zcela reverzibilní příznaky infarktu remodelace sohranyalisposle zastavení infúze TNF a není-li odstraněna vvedeniispetsificheskogo inhibitoru TNF. Předpokládá se, že působení TNF remodelace miokardamozhet být spojena s aktivací metaloproteináz indutsiruyuschihrazrushenie fibrilární kolagenové matrice [21] a induktsieyekspressii angiotensinového receptoru II typu I na srdečních fibroblastech [22].
Zvláště zajímavé jsou data, která patologické účinky TNF může souviset s jeho místní exprese v miokarde.Etot jev byl pozorován u akutních a chronických fází eksperimentalnogovirusnogo myokarditida u myší [23]. Při studiu transgenní mysheybylo se zjistilo, že zvýšená exprese TNF-a vyjádřené infarkt rychle vede kletalnomu výsledek a je doprovázen masivním interstitsialnoyinfiltratsiey a infarktem edém podobat porážka serdtsapri sepsi. Myši se zvýšenou expresí TNF mírný rozvoj myokard podobnou patologii chelovekai vyznačující se tím, DCM hypertrofie kardiomyocytů, ventrikulární dilatace, intersticiální infiltrace, fibróza, apoptózy kardiomyocytů, snížení ejekční frakce, pokles v reakci na b₁-adrenergicheskiestimuly, nadměrná exprese krevní natriuretický faktor (ANF), v komorové tkáně a snížení přežití zvířat [24-26] .Primechatelno že vývoj těchto patologických narusheniynablyudalos uprostřed serdechnoymyshtsy minimální zánětlivé infiltraci. V důsledku toho, zánětlivá složka není místní TNF nadměrně vystaven obyazatelnymusloviem-,což vede k dysfunkci a infarktu remodelace. Tyto dannyemogut být zvláště důležité pro dešifrování mehanizmovrazvitiya patogeneze a progrese HF v dilatační kardiomyopatií (DCM) u člověka, který je často detekována pouze minimalnayavospalitelnaya infiltraci.

Klinická studie 1990 B.Levine et al. [27] úrovně zvýšení vpervyevyyavili TNF v séru u pacientů s těžkým srdečním selháním a vyskazalipredpolozhenie o účasti tohoto cytokinu v rozvoji kardialnoykaheksii syndromu. Později bylo potvrzeno jinými autory [28-32]. Podle mnoha vědců, zvýšení TNF syvorotochnogourovnyaJe pozorováno, se septickým a virová myokarditida [33], a někdy, spojený jak s DCM a s ischemickou chorobou srdeční a ve většině případů koreluje s funkční třídy srdečního selhání [32, 34-42]. Snížení koncentrace TNF Během léčby assotsiiruetsyas zlepšení klinického stavu a neustálým zvyšováním jeho úroveň - sumensheniem délky života pacientů [41]. Kromě toho, v séru pacientů se srdečním selháním, což představuje nárůst o rozpustného (p) TNF-typu P I (55 Kd) a typu II (75Kd) [32, 35 až 41], s korelovaným hypernatrémie, fraktsiivybrosa a snížením srdečního indexu, zvýšeného tlaku v pravé komoře, a koncentrace norepinefrinu ANF [35]. Navíc kardiomiotsitybolnyh se sepsí a CH (na rozdíl od zdorovyhlyudey kardiomyocyty) jsou schopné exprese TNF[43-49].
Další důkazy o roli TNF v patogenezi HF byly poluchenypri studie Neopterin - geterotsiklicheskoystabilnoy molekuly s nízkou molekulovou hmotností produkovaný v monocytech / makrofázích a nekotoryhdrugih buněk v syntéze biotransformace guanozintrifosfata.Osnovnoy induktoru Neopterin - interferon (IFN), g, ale TNF výrazně zvyšuje stimulované IFN-g produktsiyuneopterina [50, 51]. Zvýšená tvorba neopterinu nablyudaetsyapri mnoho lidských onemocnění zahrnující imunitní aktivatsieykletochnogo [50, 51], obvykle koreluje s urovnemFNO-a nebo pFNO-P [52]. Podle našich údajů, u pacientů s DCM, významnou korelaci mezi pozorovanou urovnemneopterina a IFN-g [53]. Naše výsledky [54] a data drugihavtorov [42, 54] ukazují nárůst koncentrace neopterinav pacientů se srdečním selháním v krevním séru, v korelaci s vývoj funktsionalnymklassom CH a kachexii (tab. 2 a 3). Dále otmechenakorrelyatsiya mezi koncentrací neopterinu a pFNO--P55 (rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО- a neopterinu v HF.
Patogenetické mechanismy, na nichž je osnoveFNO--indutsiruemoypatologii myokardu, jsou velmi různorodé. Jeden může bytsvyazan se synergickou aktivitou TNF a další cytokiny (IL-1b, IL-6 a IFN-g) v souvislosti s názvem ekspressiitak indukovatelná forma syntázy oxidu dusnatého (NOS₂) V kardiomyocyty a endoteliálních buňkách mikrocév myokardu [46, 47, 55-62]. Oxid dusnatý a toxické obrazuyuschiysyav produkt při interakci oxidu dusnatého a peroxidový anion, peroxydusitanu, mají schopnost významně redukovat sokratitelnuyusposobnost myokardu [62, 63]. TNF-závislá exprese NOS₂v endoteliálních a buněk hladkého svalstva cévní stěny, snížená exprese sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" oxidové formy azotai ortosimpaticheskoy a aktivací renin-angiotenzinového systému jsou důležité v rozvoji dalšího charakteristického proyavleniyaSN - snížení nesnášenlivosti cvičení. Poslední svyazyvayuts Oslabení vaskulární dilatace v závislosti na fyziologických podněty, sníženou pevností a odolností a zvyšuje skeletnoymuskulatury katabolismu [36, 64-67].
Za základní mechanismus veduschegok trvalé poškození kontraktility myokardu vůbec uvažovaného kardiomyocytů apoptózy [68]. Je zjištěno, že indukce oxidu dusnatého v odezvě na TNF spojena se zvýšenou apoptózu kardiomyocytů ulaboratornyh zvířat [69-73]. Je známo, že TNF-alfa To vysílá signál initsiiruyuschiykletochny apoptózy vazbou na odpovídající TNF-P (55 kD a 75 kD), a výraz kardiomyocytů je detekována retseptorovoboih typů [48]. indukce TNF-závislé apoptózy kardiomyocytů spojené s uvelicheniemkontsentratsii sfingizina a reprodukovány po stimulaci TNF-PP typu spetsificheskimantagonistom I [69]. Kromě toho, apoptóza kardiomiotsitovpri CH může být spojena s koncentrací zvýšení tsitozolnogokaltsiya tvorba volných kyslíkových radikálů privhodyaschihk myokardiální ischemie a hypoxie [73]. CH kardiomiotsitovpri Indukce apoptózy byla potvrzena studiem myokardu u pacientů stradayuschihDKMP, ischemická kardiomyopatie [74-76] a u pacientů se srdečním selháním, arytmogenních pravé komory dysplazie svyazannoys [77]. Nesomnennyyinteres poskytnout údaje o úzký vztah mezi TNF a neopterinu proti oxidu dusnatého a apoptóze razvitiyakletochnogo. TNF zvyšuje tvorbu metabolické predshestvennikaneopterina - tetrahydrobiopterinu, který se účastní vobrazovanii oxid dusnatý [78, 79]. Na druhé straně, neopterinu stimuliruetekspressiyu NOS genu₂a oxid dusnatý v buňkách hladké svaloviny cév, posredstvomaktivatsii transkripční faktor NF-kB [80], stimuluje obrazovanieFNO- monocyty [81] a buňky hladkého svalstva cév [82]. Dále neopterinu (jako TNF) má sposobnostyuindutsirovat apoptózu buněk [83].
Všechny údaje týkající se účasti TNFv rozvoji a progresi srdečního selhání jsou velmi praktickou hodnotu pro vývoj nových přístupů k léčení této patologie a utochneniyamehanizmov akce, které již používají farmakologické preparatov.V V současné době existuje mnoho léků k inhibici TNF syntézy obladayuschihsposobnostyu-in vitro a in vivo. Léky, které zvyšují hladiny cAMP vnutrikletochnogotsiklicheskogo (pentoxifylin a vesnarinone), zabránění transkripce TNF,inhibice intracelulární akumulace mRNA tohoto cytokinu [84,85]. Thalidomid zvyšuje degradaci TNF mRNA, a glukokortikoidy potlačují biosyntézu TNF-a na translační a transkriptsionnomurovnyah. Některé z nich (a vesnarinone pentoxifylinu) prohodyataprobatsiyu u pacientů se srdečním selháním [86, 87]. I když v posledních issledovaniyahbylo je ukázáno, že vesnarinone zhoršuje přežití CLO [88], údaje týkající se pentoxifylin, více obnadezhivayuschie.Effektivnost pentoxifylin (400 mg / den) byl studován v 6-mesyachnomdvoynom slepé kontrolované studii u 28 pacientů s pacienty SN.V, působí pentoxifylinu, došlo k významnému uvolnění uvelicheniefraktsii (od 26,8% do 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Nicméně, zvláštní význam, je, že izuchenieeffektivnosti nových biologických léků, zejména TNF ingibiruyuschihaktivnost. Jeden z nich, který je molekula sostoyaschuyuiz dimerní extracelulární části TNF-75P (235 aminokyselin) a lidského IgG1 odnogoFc fragmentu (232 aminokyselin) nazvanieEnbrel (Etanercept). Droga byla vytvořena "Immunex", Etotpreparat spojený s biologicky aktivní TNFa brání jeho interakci s membránovým TNF-P. Enberlrazreshen klinický význam v některých zabolevaniyahcheloveka jako je revmatoidní artritida u dospělých a dětí [90] před (I fáze) .po údaje placebem kontrolovaná studie, která byla provedena u pacientů s HF se zvýšenými hladinami TNF sérum (> 3 pg / ml), po jedné lékové vnutrivennoyinfuzii výrazný pokles symptomů CNI snížení hladin TNF 85% [91]. V další dvojitě zaslepené kontrolované issledovaniiizuchalas účinnosti 2 dávek (5 a 12 mg / m²) U 47 pacientů se srdečním selháním III a funkčních skupin IV a komorové vybrosalevogo frakce menší než 35%. Bylo zjištěno, že zavedení Enbrel (2x týdně s.c.) po dobu 3 měsíců byla spojena s poklesem chetkoytendentsiey funkčních skupin HF a uluchsheniemkachestva života pacientů. Při této dávce 12 mg / m²To byl účinnější než 5 mg / m²[92]. V současné době je účinnost přípravku Enbrel u pacientů se srdečním selháním II-Vfunktsionalnyh tříd, včetně s ohledem na přežití, se plánuje vyhodnotit 2 ve velkém měřítku dlouhodobé mnogotsentrovyhissledovaniyah pod II / III fáze klinických studií: RENAISSANCE (randomizované Etanercept North American strategie ke studiu Antagonistof cytokinů h = 900) a odstranit (výzkum do Enbrel: Cytokineantagonist v komorové disfanction).
Není pochyb o tom, že další issledovaniyapatogeneticheskogo hodnotami TNF ve vývoji srdečního selhání pervostepennoeznachenie zlepšených způsobů léčení této patologie.

Reference:
1. Belenkov YN, Mareev VY, Ageev FT Medikamentoznyeputi zlepšit prognózu u pacientů s chronickým srdečním nedostatochnostyu.M., "vhled"1997, 77, s.
2. Cohn J. N. Vedení chronické heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Imunitní mechanismsof srdeční onemocnění. N Engl J. Med 1994-320: 1129-1135.
4. Mann D. J., J. B. Young Základní mechanismy incongestive srdečního selhání. Uznává úlohu proinflammatorycytokines. Hrudník 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. a kol. Basicmechanisms v selhání herart: cytokin hypotéza. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov m.u., Nassonov E. L., Wachter H., Fuchs D. onemocnění srdce a aktivace imunitní systém. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D. L. Stess aktivuje cytokiny a TheHeart. Cytokijn a růstových faktorů. 1996- 7: 341-54.
8. Nasonov EL, Samsonov MY, Belenkov YN, Fuchs, J. Imunopatologie městnavé srdeční selhání: roltsitokinov. Kardiologie, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman A. M., A. Combes, Wagner D. a al.The role of nádorový nekrotický faktor jízdního patofyziologie srdečního selhání. Am Col Cardiol 2000- 35: 537-44.
10. Azzawi M., P. Hasleton Nádorový nekrotický factoralpha a kardiovaskulární systém, její úloha v srdeční allograftanf onemocnění srdce. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor.In: Thompson A. W., er. Příručka cytokin, 3rd ed. New York.Academic Press, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. Nádorový nekrotický factorligand a receptorové rodiny. N Engl J Med 1996- 334: 1717-1725.
13. Michie H. R., Manogue K. R., Spriggs D.R.et al. Detekce cirkulujícího nádorového nekrotického faktoru afer endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D. R., Freeman G. L. Tumor necrosisfactor-a vyvolává bifázický účinek na psů při vědomí infarkt contractilityin. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F. D., Baker L. S., Hsi C. a kol. Leftventricular systolický a dyastolic dysfunkce po infusionof tumor nekrotizujícího faktoru-a u psů při vědomí. J Clin Invest 1992 - 1990: 389-98.
16. Goldhaber J. L., Kim K. H., Natterson P.D.et al. Účinky TNF- na [Ca2 +] a kontraktility v izolovaných dospělých králíků komory myocytes.Am J Physiol 1996 až 271: H1449-H1455.
17. Gulick T., Chung M, Pieper S. et al. Interleukin1 a faktor nekrózy nádorů inhibovat srdeční myocytů b-adrenergní reakce. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R. D. et al.Cellular základní za negativní inotropní účinky nádorové necrosisfactor-a v savčím srdci dospělých. J Clin Invest 1993- 922303-13.
19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L.et al. Nádorový nekrotický faktor-a vyvolává hypertrofické growthresponse u dospělých kardiomyocytů. Circulation 1997- 95: 1247-1252.
20. Bozkurt B., Kribbs S. B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically příslušné koncentrace nádoru necrosisfactor-a podporovat postupné dysfunkce levé komory andremodeling u krys. Circulation 1998- 97: 1382-1391.
21. Dollery C. M., J. D. McEwan, Henney A.M. Matrixmetalloproteinase a kardiovaskulární onemocnění. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Cowling R. T., Villareal F.J., Greenberg B. H. Nádorový nekrotický faktor alfa up-reguluje angiotensinII typu I receptory na srdečních fibroblastech. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio T., Matsumoriová A., S. Sasayama Persistentexpression cytokinu v chronickém stadiu virových myocarditisin myší. Circulation 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., Richardson J. al.Cardiac selhání transgenis myší infarkt exppressionof tumor nekrotizující faktor-a. Circulation 1998- 97: 1375-1381.
25. Kubota T., McTiernan C. F., Frye C. S. a kol. Srdeční specifická nadměrná exprese faktoru nekrózy nádorů-acauses letální myokarditida u transgenních myší. Selhání J Card 1997-3: 1117 - 1124.
26. Kubota T., McTiernan C. F., Frye C. S. a kol. Dilatační kardiomyopatie u transgenních myší srdeční specificoverexpression faktoru nekrosy nádorů -a. Circ Res 1997- 81: 627-35.
27. Levine B., J. Kalman, Mayer I. a kol. elevatedcirculating hladina faktoru nekrózy nádorů v těžkou chronickou srdeční selhání. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. Syndrom kardiální kachexie andthe kachektické srdce: aktuální prespective. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H. L., Leavy J. A. Kessler P.D. a kol. Rychlost sedimentace erytrocytů v městnavým srdečním failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye M., A. P. Rae, Cobbe S.M. Studium koncentrace serumC-reaktivního proteinu v srdečním selháním. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker S. D., Chua T.P., Ponikowski P. etal. Humorální mění katabolické / anabolické nerovnováhu v chronické srdeční selhání a jejich význam pro srdeční kachexie Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H. J., ShapiroD. Zvýšené koncentrace faktoru nekrosy nádorů v "kachektický"u pacientů se závažným srdečním selháním chronoc. Br J Heart 1991- 66: 356-8.
33. Neumann D., Lane, J., Allen G. a kol. Viralmyocarditis vedoucí k kardiomyopatie: dělat cytokinů contributeto patogeneze? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A., Miller H. Úloha cytokinů inheart selhání. Am Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. a kol. Nádorový nekrotický faktor rozpustné receptos u pacientů s variousdegrees městnavého srdečního selhání. Circulation 1995- 92: 1479-1486.
36. Katz S. D., Rao R., Berman J.W. a kol. pathophysiologicalycorrelates zvýšené faktoru nekrotizujícího nádor v séru v patientswith městnavého srdečního selhání: vztah k nitryc oxid-dependentvasodilatation v oběhu předloktí. Circulation 1994- 90: 12-6.
37. Matsumoriová A., Yamada T., Suzuki H. a al.Increased cirkulující cytokiny u pacientů s myokarditida andcardiomyopathy. Br Heart J 1994 až 72: 561-6.
38. Matsumoriová A., Ono K., Nishio R. a kol. Amiodaroneinhibits produkce tumor nekrotizujícího faktoru-a lidskými mononuclearcells. Možný mechanismus pro její vliv na srdeční selhání. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E. R., Sorensen L. C., għall J.K. a kol. Úloha cytokinů v mechanismu účinku amlodipinu: studie PRAISE srdečním selháním. J.Am.Coll.Cardiol 1997- 30: 35-41.
40. Těsta M., Yeh M., Lee P. a kol. Circulatinglevels cytokinů a jejich endogenních modulátorů v patientswith mírným až závažným městnavým selháním v důsledku koronárního arterydisease nebo hypertenze. J.Am.Coll.Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Prozánětlivé cytokinové hladiny u pacientů s ejekční frakcí depressedleft: zprávy o StudiesOf dysfunkce levé komory (SOLDV). J.Am.Coll.Cardiol 1996-1927: 1201-6.
42. Wiedermann C. J., Beimpold H., Herold M.et al. Zvýšené hladiny sérového neopterinu a snížila Výroba neutrofilů superoxidových aniontů v chronického srdečního selhání withelevated hladiny faktoru nekrózy nádorů-a. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B. P., Johnson J. B. Brown T. a al.The Tkáňová distribuce nádorového nekrotického faktoru biosynthesisduring endotoxemie. J Clin Invest 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia S., Lee J. R., Torre-Amione G. a kol. Nádorový nekrotický faktor, genu a proteinová exprese v adultfeline myokardu po podání endotoxinu. J Clin Invest1995- 96: 1042-1052.
45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. a al.Tumor nekrotický faktor je exprimován v srdeční tkáni patientswith srdečního selhání. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. ​​Habib F. M., Springall D. R. Davies G.J.et al. faktor nekrózy tumoru a indukovatelné oxid dusnatý synthasein dilatační kardiomyopatie. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh M., Nakamura M. Tamura G. a al.Inducible syntázy oxidu dusnatého a faktor nekrózy nádorů-a inmyocardium v ​​lidské dilatační kardiomyopatie. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. al.Overexpression a funkční význam nádorového nekrotického factorreceptors v lidském myokardu. Circulation 1995- 92: 1487-1493.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. al.Tumor nekrotizující faktor-a a faktor nekrotizující nádory receptory jízdního selhání srdce. Circulation 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., WachterH. Role neopterinu jako monitor buněčné imunity activationin transplantaci, zánětlivé, infekční, a maligní diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29: 397-41.
51. D. FUNS Samsonov MY, Reybniger J., NasonovE.L., Wachter H. klinicky významné při neopterinu zabolevaniyahcheloveka. Ter. Arch. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P. G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. a kol. Rozpustný receptor pro tumor nekrotizující faktor a neopterinas aktivace imunitního systému zprostředkované buňkami. ACI International 1997- 9: 110-8.
53. Nasonov EL, Aleksandrova DZ, SamsonovM.Yu. a kol. Poruchy humorální imunity v dilatatsionnoykardiomiopatii. Ter. Arch. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M., J. Lopatin, Tilz G. P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al.The aktivuje imunitní systém a systém renin-angiotensin-aldosteronesystem u městnavého srdečního selhání. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalman J. Levine B., Mayer L. a kol. Prognosticimportance cirkulujícího neopterin selhání geart: evidencefor aktivace monocytů u pacientů se srdečním kachexie. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (abst.).
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. a kol. Cytokiny indukovatelné syntázy oxidu cynthase (iNOS) expressionin kardiomyocytů: characteridation a regulace iNOS expressionand detekce aktivity iNOS v jednotlivých kardiomyocytů v vitro.J Biol Chem 1994 až 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. a kol. Indukce NO syntázy u potkaních srdečních microvascularendothelial buněk IL-1b a IFN-g. am J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. DeBelder A.I., Radomsku molekulová hmotnost, proč H.J.F.et al. Syntázy oxidu dusnatého aktivity v lidských nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G. A., P. S. Tsao, von der Leyen H.E.et al. Exprese inducibilní syntázy oxidu dusnatého v humanheart selhání. Circulation 1996- 93: 1087-1094.
60. Kelly R. A. Smith T.W. Dusnatého andnrtrovasodilatators oxidu: similaritie, rozdíly, a interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Schulz R., Panas D., Catena R. a kol. Therole oxidu dusnatého v srdeční depresi indukovanou interleukinem-1band tumor nekrotizující faktor-a. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. a kol. Indukce oxidu dusnatého synrgase aktivity cytokinesin komorových myocytech, je nezbytné, ale nestačí k decreasemyocyte kontraktilní reakce na beta-adrenergní agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R. A., Balligand J-L., Smith T.W. Oxid dusnatý a srdeční funkce. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch M., H. rozcházejí, Cremers B. a al.Effects endotoxinu na lidský kontraktility myokardu involvmentof oxidu dusnatého a peroxydusitanu. J.Am.Coll.Cardiol 1999- 33: 1062-1070.
65. Zelis R., Flaim S.R. Změny v vasomotortone v chronickým srdečním selháním. PrOH. Cardiovasc Dis 1982- 24: 437-59.
66. Mancini D. M., Wlater G., Reichek N. a al.Contribution na atrofii kosterních svalů vykonávat intoleranceand změněný metabolismus svalů při srdečním selhání. Circulation 1992-85: 1364-73.
67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J.Pro-zánětlivé cytokiny a na endotelu závislé vasodilatationin na foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores E. A., Bistrain B. D., Romposelli J.J.et al. Infuze nádorového nekrotického faktoru / kachektin vytváří musclecatabolism u krys: asynergistic účinek interleukinu-1.J Clin Invest 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W. R. Schneider M. D. Smrt ByDesign. Programovaná buněčná smrt v cardiovaccular biologii a disease.Circ Res 1997 až 81: 137-44.
70. Krown K. A., strana M. T., Nguyen C. et al.Tumor nekrotizující faktor a-indukované apoptosy kardiálních myocytů: involvment z sfingolipidu signální kaskády srdeční celldeath. J Clin Invest 1996- 98: 2854-65.
71. Pinsky D. J., Cai b., Yang X. et al. Thelethal účinky cytokinu vyvolané oxidu dusnatého na srdeční myocytesare zablokovány oxid dusnatý-syntázy antahonism nebo transforminggrowth faktoru. J Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D. J., Yang Y., Aji W. et al. Oxid dusnatý indukuje apoptózu u dospělých srdečních myocytů. Circulation1995- 92 (Suppl 1): 1-562 (abst.).
73. Sharov V.G., Sabbah H. N., Shimoyama H. ​​a kol. Důkazy o kardiomyocytu apoptózu v myokardu v dogswith chronickým srdečním selháním. Am J Pathol 1996- 148: 1506-1512.
74. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces Apoptóza se zvýšenou expresi Fas antigenu messengerRNA v kultivovaných krysích neonatálních kardiomyocytů. Circ Res 1994- 75: 426-33.
75. Narula J., Halder N., Virmani R. a al.Apoptosis v myocytech v koncových fázi srdečního selhání. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. a kol. apoptosisin selhávající lidské srdce. N Engl J Med 1887- 1131-1141.
77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. a kol. Hladiny ElevatedDNase I v lidském idiopatické dilatační kardiomyopatie: anindicator of apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. a al.Evidence apoptózy v arrythmogenic pravé komory dysplasia.N Engl J Med 1996 až 335: 1190-6.
79. Oddis C. V., Finkel M.S. NF-kB a GTP cyclohydrolaseregulate produkci cytokinů indukovanou oxidu dusnatého srdeční myocytes.Am J Physiol 1996 až 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. a kol. Glukokortikoidy regulují inducibilní syntázy oxidu dusnatého (NOS2) inhibicí syntézy tetrahydrobiopterinu a L-argininetransport. Chem 1996- 271: 23928-37.
81. Hoffman G., Schobersberg W., Frede S. a kol. Neopterin aktivuje transcriprion faktoru nukleárního faktoru-kBin cévní smoth svalové buňky. FEBS Lett 1987- 15: 181-4.
82. Barák M., Veltlínské N. Neopterin augmentationof produkce faktoru nekrosy nádorů. Immunol Lett 1991- 30101-6.
83. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al. Neopterin-inducedtumor nekrotizující faktor-a syntéza ve vaskulárním hladkém svalstvu cellsim vitro. Int. arch Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W. Hoffman G., Hobisch-HagenP. a kol. Neopterin a 7? 8-dihydroneopterin indukovat apoptosisin potkana alveolární epiteliální buněčné linie. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S. S., důsledky Farmer J.A.Clinical tumor nekrotizujícího faktoru antagonista hospitalizovaných pacientů s městnavým srdečním selháním. Ann Rheum Dis 1999 až 58 (Suppl 1): 1103-6.
86. Bergman M. R., Holycross B. J. Pharmacologicalmodulation myokardu nádorového nekrotického faktoru výrobní phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp Ther 1996- 247-54.
87. Feldman A. M., Brostow M. R., Parmley W.W.et al. Účinky vesnarinone na nemocnosti a úmrtnosti v patientswith srdečním selháním. New Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumoriová A., Shio T. Yamada T. a al.Vesnaronone, nový inotropní činidla, inhibuje cytokinů productionby stimulované lidské krve od pacientů se srdečním selháním. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A. Young J., Bourge R. a kol. Mechanismof zvýšenou mortalitu z vesmarinone ve těžkým srdcem failure.J Am Coll Cardiol 1997- 29 (dodatek A.): 64A.
90. Silva K., Skudicky D., bonbóny G. a kol. Randomizedinvestigation účinků pentoxyfylin na levé straně; ventricularperformance u idiopatické dilatační kardiomyopatie. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis B., Faulds D. Etanercept. Reviewof jeho ure u revmatoidní artritidy. Drog, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch CM a kol. Zkušební Aphase I tumor nekrotizující faktor receptor (p75) fúzního proteinu (TNPR: Fc) u pacientů s pokročilým srdečním selháním. Circulation1997- 96 (dodatek I): I-323 (abst).
93. Bozkurt B., Torre-Amione G., Soram O.Z.et al. Výsledky vícedávkové studii fáze I s tumor necrosisfactor receptor (p75) fúzního orotein (Etanetcept) v patientswith srdečního selhání. J.Am.Coll.Cardiol 1999- 184: 5A.