Terapie, endoteliální dysfunkce a srdeční selhání: možné terapie patogeneticheskayasvyaz a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu

Seznam použitých zkratek:

První nezávislé role cévního endotelu v regulyatsiisosudistogo tónu bylo uvedeno v článku Furchgott a Zawadzki, zveřejněné v odborném časopise "příroda" v roce 1980 [1]. Autoři izolované obnaruzhilisposobnost tepny k nezávislému izmeneniyusvoego svalového napětí v odezvě na acetylcholinu, a to bez účasti centrálních (neurohormonálních) mechanismy. Hlavní předností tohoto otvodilasendotelialnym buněk, které byly charakterizovány avtoramikak "kardiovaskulární endokrinní orgán, vykonávající svyazv kritické situace mezi krvi a tkáních" [1].
Následné studie prokázaly, že endotel není pasivní bariéru mezi krví a tkáněmi, a aktivní funkce orgánu, který je podstatnou složkou patogenezaprakticheski všech kardiovaskulárních onemocnění, včetně aterosklerózy, hypertenze, koronární srdeční onemocnění (CHD), chronická serdechnuyunedostatochnost (CHF) a je také zapojen do zánětových reakcí, autoimunitních procesů, diabetu, trombóza, sepse, zlokachestvennyhopuholey růst atd
Mechanismus účasti endotelu ve výskytu vývoje různých patologických stavů mnogograneni připojit nejen k regulaci vaskulárního tonu, ale s uchastiemv procesu aterogeneze, trombogenezi ochrana tselostnostisosudistoy stěny atd. (Tabulka. 1).
Ve zjednodušené formě, mohou být rozděleny do 3 osnovnyhstimula způsobující "hormon" Reakce endoteliálních buněk (obrázek 1):
1) Změna rychlosti krve (smyku uvelichenienapryazheniya);
2) odvozené od krevních destiček mediátory (serotonin, ADP, trombinu);
3) v oběhu a / nebo "intramurální" neurohormony (katecholaminy, vasopresin, acetylcholin, endotelin, bradykinin, histamin, atd.).
Působení neurotransmiterů a neurohormonů osuschestvlyaetsyacherez specifické receptory umístěné na povrchu kletokendoteliya. Některé látky (kyselina arachidonová a A-23187) vozdeystvuetna endoteliálních buněk, obcházet receptory přímo cherezkletochnuyu membrány.
Tabulka 1. Hlavní funkce cévního endotelu

1. Uvolněte vazoaktivnyhagentov

• Oxid dusnatý (NO)
• endothelin
• Angiotensin I-AI (a možná angiotensinu II-AII)
• prostacyklin
• thromboxan

2. Obstrukce koagulaci (srážlivost) a účast na fibrinolýzy

• Thromboresistance poverhnostendoteliya (endotelového povrchu stejný náboj a trombotsitovprepyatstvuet "lepení" - přilnavost - destičky na stěnu cévy
• Education prostatsiklinai NO - přírodní protidestičková
• Příprava t-PA (plazminogenu tkanevogoaktivatora)
• Výraz poverhnostikletok endoteliální thrombomodulinu - protein schopný svyazyvattrombin a heparinu glykosaminoglykany

3. imunitní funkce

• Prezentace antigenovimmunokompetentnym buňky
• Sekrece IL-I (T-lymfocyty) stimulátorem

4. enzymatická aktivita

• Exprese na buňky poverhnostiendotelialnyh angiotenzin konvertující enzym - ACE (konverze AI na AII)

5. Účast regulyatsiirosta buněk hladkého svalstva (SMC)

• Růst sekrece endotelialnogofaktora (EGF)
• Sekreci růstového geparinopodobnyhingibitorov

6. Ochrana před gladkomyshechnyhkletok vazokonstrikční vlivy

• Význam zachování tselostnostiendoteliya pro řadu vazodilatačních stimuly, jako je acetylcholin

Normální odpověď na tyto stimuly endotelové buňky reagují látky syntéza zvyšuje, což způsobuje uvolnění buněk hladkého svalstva cévní stěny a především oxid dusnatý (NO) a jeho deriváty (endotelialnyefaktory relaxace - EGF), a prostacyklin a endoteliyzavisimogofaktora hyperpolarizaci. Je důležité si uvědomit, že účinek EGF-NO Nelimitující dilatační místní oblasti, a také má antiproliferační účinek na MMC sosudistoystenki. Kromě toho, v tomto komplexu lumen okazyvaetryad významné systémové účinky, k ochraně sosudistoystenki varování a trombu (obrázek 2): oxidační Blokirovanieagregatsii destiček lipoproteinu o nízké hustotě (LDL), exprese adhezních molekul, "lepení" monocyty a trombotsitovk stěna cévy, výroba endothelin, atd.
Obr. 1. Fungování endotelu je normální.
Faktory stimulující endoteliální hormonální aktivitu, akt "izprosveta" Nádoba: 1 - zrychlení průtoku krve
( ­-smykové napětí) - 2 - destiček factors-
3 - hormony a neurotransmitery.
V reakci na stimulaci endotelu vydání "ve zdi" a "do lumen" Nádoba 4 - NE-EFR- 5 - faktor giperpolyarizatsii- 6-7 prostatsiklin- -EFK- 8 - ET-1. MMC.

V opredelennyhsituatsiyah (naparimer, akutní hypoxie) endoteliálních buněk, v kontrastu, jsou "příčina" vasokonstrikce, a to tím, že sníží produktsiiEFR-ne, a v důsledku zvýšené syntéze látek s vazokonstriktornymeffektom - endoteliální faktory zúžení (EPC): sverhokislennyhanionov, vazokonstrikční typu prostanoidy thromboxanu A2 a endotelinu-1 (ET-1), a další.
Prodloužené vystavení různým povrezhdayuschihfaktorov (hypoxie, intoxikace, zánětu, gemodinamicheskayaperegruzka atd) se vyskytuje i postupné vyčerpání izvrascheniekompensatornoy "dilatiruyuschey" schopnost endotelu a primární"odpověď" endoteliální buňky na obvyklé pobídek stanovitsyavazokonstriktsiya a proliferace.
Nejdůležitějším faktorem pro endoteliální disfunktsiiyavlyaetsya chronické hyperaktivace renin-angiotensin-aldosteronovoysistemy (RAAS).

Obr. 2. Neyrogumoralnyemediatory a podporují syntézu krevních destiček faktory endotelialnyhfaktorov relaxace (EGF / NO) syntéza prostřednictvím stimulace sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie EGF / NO vede k blokadevazokonstriktornyh, proliferativních a jiné efekty.
ACh - Ach AVP - vazopressin- E, ne- epinefrin norepinefrin- ADP - adenosin difosfát.
Receptory M2: - muskarinovye- H - histaminu-VP1 - na vazopressinu- a2 - adrenoretseptory- B2 - bradykininu-pu - purinovye- 5-HT - serotoninu- do T - do trombinu- ET - endothelinu.

Obr. 3. quinapril vosstanavlivaetNO závislé dilatace cév (zablokovány L-NMMA) u pacientů s CHF reaktivnoygiperemii

Endotelu a endotel RAASOgromnoe hodnota razvitiyaserdechno onemocnění a srdeční selhání obecně, zejména vytekaetuzhe ze skutečnosti, že převážná část membrány je PFA endotelialnyhkletok. Podle V.Dzau, 90% z celkového objemu musí RAAS naorgany a tkaniny (10% - plazmou), včetně vaskulární endoteliyzanimaet první místo [2], nicméně hyperaktivace RAAS yavlyaetsyanepremennym atribut endoteliální dysfunkci.
ACE podílet na regulaci vaskulárního tonu realizuetsyacherez AII syntézu vykreslování silné vasokonstrikční vliyanieposredstvom stimulace AT1 receptoru MMC nádob. Další mechanismus, spojený s přísněji s endoteliální dysfunkcí, ACE svyazanso vlastnost urychlit degradaci bradykininu. Zvýšení aktivnostiAPF se nachází na povrchu endotheliálních buněk, bradykininu kataliziruetraspad s vývojem své relativní vzácnosti.Nedostatečná stimulace bradykininu B₂-receptory endotelových buněk vede ke snížení sintezaNO-EGF a zvýšení cévního tonusu MMC.

Potenciální mechanismy endotelialnoydisfunktsii na HSNSredi známých mechanismů endotelialnoydisfunktsii podílejí na patogenezi srdečního selhání může vyzdvihnout následující klíč:
1. Zvýšená aktivita endoteliální ACE soprovozhdayuscheesya zvyšuje tvorbu angiotensinu II a rozklad zrychlení (oslabuje účinek) bradykininu.
2. Exprese potlačení / inaktivace endotelialnoyNO syntázy a žádné snížení syntézy způsoben:
a) chronické snížený průtok krve a cév na izvrascheniemreaktsii "smykové napětí";
b) zvýšení hladiny prozánětlivých cytokinů nádorového nekrotického faktoru (TNF-a), represivní sintezNO;
c) zvýšení koncentrace volného R (-), inaktivací NO-EGF
g) zvyšuje úroveň cyklooxygenázy-zavisimyhEFK, "kompenzační" dilatiruyuschee účinek NO-EGF;
d) snížení citlivosti a reguliruyuschegovliyaniya muskarinových receptorů.
3. Zvýšená hladina ET-1, a které mají sobstvennymvazokonstriktornym proliferační účinek.

ACE inhibitory (ACEI) na endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin skutečných cest expozice endotelialnuyudisfunktsiyu spojené s obnovou narušena u pacientů s kardiovaskulárním sosudistymizabolevaniyami bradykininu metabolismu. Blokáda tkáně (endoteliální) ACE, které může být dosaženo s použitím inhibitorů ACE, privoditne pouze ke snížení syntézy AII, a pomalejší, ale degradatsiibradikinina. a největší "úspěch" v tomto směru imeyutte ACE inhibitory, které mají nejvyšší afinitu k tkáně (endoteliální) RAAS.
Ze známých ACE nejvyšší afinitu ktkanevoy RAAS má kvinaprilat (aktivní metabolit quinaprilu), která, pokud jde o tkáně afinity prevoskhoditperindoprilat 2 krát, 3 krát - ramiprilátu a 15 krát - enalaprilátu [3].
Experimentální studie na myších modeliHSN ukázaly, že použití spojená s quinapril uluchsheniemfunktsionirovaniya B2 bradykininu receptoru endoteliálních kletok.Etot závěr byl založen na skutečnosti, že v endoteliisosudov za použití tohoto přípravku ukázalo povyshenieaktivnosti tkáně enzym NO-syntázy a zvýšené produktsiisamogo NO, které jsou částečně eliminovány simultánní primeneniemveschestva HOE 104, který je specifický blokátor In₂bradykinin receptory endotelových buněk [4]. Tyto dannyesvidetelstvuyut který obnovuje quinaprilu rabotosposobnostendoteliya jako normalizací metabolismus bradykininu, stále ještě v důsledku zlepšených receptory výkon bradykininu B2 [5]. Studie provedené na klinice po dobu 10 dobrovolníků, polnostyupodtverdili zásadní úlohu v mechanismu bradykininu deystviietogo příprava: infuzní quinaprilu doprovázena uvelicheniemdiametra aretrii paprsku v závislosti na vzorku s giperemiey- sochetannoeprimenenie quinaprilu s ikatibantu (HOE 104), - blokátor receptoru V2bradikininovyh - zcela vyrovnanou to dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana pozitivní akce mechanismus endoteliální dysfunkce je spojeno nejen s bradykinin metabolismu modulačního vliyaniemna a lepší funkce receptoru B2, ale i se schopností léčiva obnovit normalnuyudeyatelnost jinými systémy receptorů, zejména muskarinového (M) receptoru. Obnova vasodilatační účinek acetylcholinu, který je realizován prostřednictvím stimulace endoteliálních M-receptorů pro použití fonedlitelnogo quinaprilu uvedeno ve studiích nakrolikah [7] a v klinické praxi [8]. Důležité je, že ispolzovanieIAPF nevykazují vysokou afinitu tkáně bez okazyvalotakogo akci [7].
Jak bylo uvedeno výše, stimulaci "zpět"quinapril M a endoteliálních B2 receptorů u pacientů s kardio-zprostředkovanou sosudistymizabolevaniyami vede k dilataci tepen schetretseptorazavisimogo zvýšení syntézy NO-EGF. že quinapril moduliruyuscheevliyanie však suschestvuyutdokazatelstva má řízení syntézy NO-EGF. Potvrzení se získá nastupování již "klasický" Horing studii et al. [9]. U40 pacientů s CHF bylo provedeno měření s reaktivní hyperémii predplechya.Obyazatelnaya kde se cévní dilatace (dilatace potokozavisimaya) v druhé fázi studie blokované specifickou veschestvom- N-monoethylether-L-argininu (L-NMMA). L-NMMA je přímá ingibitoromsinteza NO a blokuje endoteliální NO-dependentní mechanismus dilatatsiiartery. Obr. 3, že intraarteriální infúze kvinaprilatavosstanavlivala normální reakce arterie k proplachování, blokirovannuyuranee pomocí L-NMMA: Průměr nádoby vzrostla na 100% ve srovnání s kontrolami (5,6% oproti 2,5%, p < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

ACE inhibitory s endoteliální dysfunkce: klinická dannyeSuschestvuyut početné podtverzhdeniyablagopriyatnogo účinku chinaprilu u pacientů s arteriální hypertenze, aterosklerózy, ischemické choroby srdeční. Studie quinapril v CHF není stolmnogochislenny, ale také vykazují vysokou klinicheskoyeffektivnosti tuto drogu. Tak, v Riegger, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované aplikací chinaprilu 12 Ned 225 pacientů se symptomatickou CHF uprostřed traditsionnoyterapii glykosidy a diuretika vedlo k významnému stavu uluchsheniyufunktsionalnogo pacientů (70% vs. 45% zlepšení ve skupině dostávající placebo, s < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF byly připraveny multicentrická studie provedennomv UK [11]. Kromě toho řada studií bylo prokázáno, že jejich klinické účinnosti a bezpečnosti v dekompensirovannyhbolnyh quinaprilu není horší než jiné inhibitory ACE, jako je kaptopril [12].
Na rozdíl od čistě klinických aspektů těchto uznání issledovaniyaobedinyalo k tomu, že terapeutický ispolzovaniekvinaprila výrazně zvyšuje toleranci u pacientů s CHF na fizicheskimnagruzkam. Tento efekt může být přímým důsledkem vyrazhennoysposobnosti chinaprilu obnovit s prodlouženou primeneniinarushennuyu tito pacienti perifericheskihartery funkci endotelu a zvýšení průtoku krve do příčně pruhovaných svalů.
Nadřazenost inhibitoru ACE quinaprilu před preparatamidrugih tříd na účinek na endoteliální dysfunkce břemene byla otevřená, randomizovaná, multicentrická, přes issledovaniiBANFF [13]. V této práci, quinapril terapie pacientů s pokazaladostovernoe Ischemická choroba srdeční vyšší, než je losartan, enalaprilu a amlodipinompo potokozavisimuyu vliv na dilataci brachiální tepnou.
Nejvýraznější důkaz normalizuyuschegovliyaniya quinaprilu na cévní endotel, zejména koronární, trend byl získán ve studii provedené na 129 normotenzivnyhbolnyh s prokázanou koronární aterosklerózy a bez priznakovHSN [8]. Terapie quinapril (40 mg) po dobu 6 měsíců, vedlo kpolnomu obnovit normální koronárního řečiště reakce v reakci na infuzi acetylcholinu. Bohužel, v pozdější issledovaniiQUIET quinaprilu nepotvrdil očekávaný účinek snížení chastotyrestenozov koronární arterie [14]. Nicméně funktsiikoronarnogo endoteliální Regenerace chinaprilem besspornoimeet místě a je doprovázen klinickým zlepšením sostoyaniyabolnyh CHD. Ve studii 148 pacientů Quo vadis pro CHD neskolkodney k bypassu koronární arterie operaci byli náhodně rozděleni podskupiny aktivní léčby quinaprilu (40 mg) nebo placeba [15]. Po 1 roce po operaci a při pokračující terapii nesmotryana rovnající se přenositelnosti získat na zatížení v podskupině kvinaprilanametilas tendenci ke snížení počtu ischemických příhod (podané 48 hodin Holter EKG monitoring) a otmechenodostovernoe snížit riziko vzniku klinických projevů ischémie (angina pectoris, infarkt myokardu (MI ), akutní nebo přechodné mozkové příhody) .tak frekvence, že ischemické příhody kvinaprilasostavlyala 4% ve skupině o 18% ve skupině s placebem (p < 0,03).
Podle některých vědců, vysokou účinností, které demonstiruet quinaprilu při léčbě vysokého krevního tlaku, a to i do značné míry "povinen" zlepšovat funkci endotelu, harakternomuimenno k tomuto ACE inhibitorů [16].

ZaklyuchenieSposobnost zlepšit endoteliální funkce demonstriruyuti jiné inhibitory ACE s vysokou afinitou na tkáně RAAS zejména perindoprilu [17], ramipril [18] alespoň - enalapril [19]. Takže, bylo dosaženo velmi působivé výsledky v issledovaniiHOPE [18], ve kterém je léčba ramiprilem 9,5 tis. Pacientů Vysokimriskom s kardiovaskulárními komplikacemi vedlo srednemk snížení 20-30% snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin, oni vyvinuli mrtvici. 22% snížení rizika vzniku serdechnoynedostatochnosti. Jedno vysvětlení pro tak vysoké kapacity bylo effektivnostilecheniya ramiprilu působí na tkáně (endoteliální) RAAS a endoteliální dysfunkce [18]. Tak, na přelomu století XX se ukázalo, že v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění obecně a srdečního selhání, zejména zaujímá zvláštní místo endotelové disfunktsiya.Veduschimi humorální endotelové dilatace yavlyayutsyasistemy modulátory bradykininu a EGF-NO. Hlavní úlohou endotelu jako neyroendokrinnogoorgana zahrnuje zajištění cévní dilataci, sootvetstvuyuscheypotrebnosti periferní svaly a vnitřní orgány vadekvatnom přívod napětí krve. Hlavní příčiny razvitiyaendotelialnoy dysfunkce u srdečního selhání jsou rozmanité a glavnymobrazom spojené s dlouhodobým hemodynamických peregruzkoyprovodyaschih tepen (vysoké smykové napětí), giperaktivatsieyRAAS, CAC a další systémy, které neurohumorální proyavlyaetsyaizvrascheniem dilatiruyuschey endoteliální odpověď na konvenční podněty, poruchy nebo vzdělávání bradykinin systémy blokadoydeystviya a EGF-NO. Nejúčinnější sredstvomterapii endoteliální dysfunkce jsou inhibitory ACE, preimuschestvokotoryh má méně co do činění s poklesem syntézu AII, skolkos zpomaluje degradaci bradykininu a obnovení funktsiiretseptornogo systému endotelu. Mezi nejvíce ACEI effektivnymidlya tato role je přípravek, který má vysokoyafinnostyu pro tkáňové RAAS. Drogou v odstraňování endotelialnoydisfunktsii mohou objevit quinapril, překonal v tomto kachestvudrugie ACE inhibitory.

literatura
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. Obligatoryrole z endoteliálních buněk v uvolnění arteriálního smoothmuscle acetylcholinem. Nature 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin sypramení v myokardu hypertrofie a selhání. Arch Intern Med 1993- 153: 937-42.
3. Fabris B., Chen B., Pupic V. a kol. Inhibitionof angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) v plazmě a tkáních. JCardiovasc Pharmacol 1990- 15 (Suppl 2): ​​S6-S13.
4. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G. a kol. Bradykininand ischemická choroba srdeční. Eur Heart J 2000- 2 (dodatek H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Illiano SC kol. Na endotelu závislé účinky konvertujícího enzymu inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (suppl 5): S10-S16.
6. Horing C, Kohler C, Drexler H. Role ofbradykinin do zprostředkování cévních účinky inhibitorů ACE inhumans. Circulation 1997- 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. a kol. Circulation 1999- 99.
8. Mancini GBJ, Henry GC, Macayac a kol. Angiotensin-convertingenzyme inhibice chinaprilem zlepšuje endoteliální vasomotordysfunction u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. TREND (Trial na couvání endoteliální dysfunkce) studii. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing B., Arakawa N., Haussmann D. a kol. Diferenciální účinky chinaprilátu andenalaprilat na endoteliální funkci potrubních tepen v patientswith chronického srdečního selhání. Circulation 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Účinky quinaprilem na exercisetolerance u pacientů s mírným až moderateheart selhání. Eur Heart J 1991- 12: 705-11.
11. Northridge DB, Rose E., Raftery ED a al.A multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie quinaprilin mírné, chronického srdečního selhání. Eur Heart J 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. Otevřená, srovnání parallelgroup quinaprilu a kaptoprilu, když se přidají k diuretictherapy, při léčbě starších pacientů se srdečním failure.Curr Med Res Opin 1997 až 13: 583-92.
13. Anderson TJ., Elstein E.,Haber H. a kol. Srovnávací studie ACE-inhibice, angiotensinII antagonismus, a blokády kalciových kanálů na toku zprostředkovaného vasodilatationin pacientů s ischemickou chorobou (BANFF Study). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS., Pitt B., Chan RC et al. Výchozí clinicaland angiografické data v quinaprilu ischemické Trial událostí (Tichý) .Am J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga M., Voors AA, Buikema H. ​​a al.Angiotensin II útvar v lidském cév po chronickém ACEinhibition .:aprospective, randomizované, placebem kontrolované studie. CardiovascDrugs Ther 2000- 14: 55-60.
16. Canter D., Frank GJ., Knapp LE. a kol. Quinapriland kombinace hydrochlorothiazidem pro regulaci vysokého krevního tlaku: posouzení factoral designu. J Lidský Hypert1994- 8: 155 - 62.
17. Antony I, Lerebours G., et al. Inhibice enzymu Angiotensionconverting obnovuje proudění závislé a coldpressor dilatace testu vyvolané v koronárních tepnách hypertensivepatients. Circulation 1996- 94: 3115-22.
18. Heart Outcomes Prevention EvaluationStudy vyšetřovatelů. Účinky inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymeinhibitor, ramipril, na kardiovaskulární příhody u vysoce rizikové patients.N Engl J Med 342: 2000- 145-53.
19. Prasad A, Husain S., et al. Koronární endothelialdysfunction u lidí se zlepšuje s angiotensin konvertujícího enzymeinhibition. Circulation 1996- 94 (suppli): I-61. Abstrakt.