Terapie-sekce 6. Charakteristika další léky používané při léčbě CHF

6.1. Celková harakteristikaK tato skupina léků jsou léky, které se specificky studována u velkých kontrolovaných protokolahdlya adresu otázku jejich vlivu nejen na klinice, ale také nazabolevaemost a prognóza pacientů s CHF. Zatímco BAB ne osnovnymisredstvami léčba CHF, 90s byly vyhledávací dobu jen „čtvrtý“ léčiva (plus inhibitoru ACE, diuretika a glykosidy) pro léčbu HSN.I na toto místo s výjimkou Berezovskij nárokované přípravky z různých skupin antagonistů receptorů pro ALD, ARA II blokátory pomalu kaltsievyhkanalov, antiarytmika a některé další. Život je neustále vnositkorrektivy u této skupiny léčiv. Pokud je jejich účinnost a bezopasnostbudet ukázalo, budou moci, aby se stal jedním ze základních prostředků lecheniyadekompensatsii. Tato cesta se provádí v průběhu posledních pěti let Babi antagonisté ALD. Pokud se naopak naděje není potvrzeno rezultataminovyh kontrolované studie léku vstoupí razryadvspomogatelnyh, jak se to stalo s antagonistamigruppy vápník dihydropiridine (viz. Bod 7.1.8).
Tato skupina je průběžně doplňován o nové léky, úspěšně složit třetí fáze klinických zkoušek jsou etoproizoshlo v posledních letech novou třídu léčiv, inhibitory poluchivshihnazvanie vazopeptidáz.
Nicméně, i přes slibné výsledky, okonchatelnayatochka při určování místa léků, které označujeme gruppedopolnitelnyh při léčbě chronického srdečního selhání dosud nevydal.   

6.2. antagonisty receptoru II kangiotenzinu6.2.1. Úniky neurohormonální účinky inhibitorů ACE.
Různé typy receptorů A II
   Hodně jsme mluvili o roli neyrogormonalnyhsistem nerovnováhy v rozvoji a progresi srdečního selhání. Samozřejmě, že jeden izosnovnyh neurohumorální systémy, mají negativní vliv na onemocnění a poškození cílových orgánů, je stejný efektor RAAS.Glavnym tento systém v CHF je A II (ris.63).
Tabulka 13. Charakteristiky pacientů zahrnutých do issledovanieELITE II

   Jak je patrné z obr. 63, izbytochnoedeystvie A II-receptory na první typ (AP1) způsobí negativnyeizmeneniya v mnoha orgánech a systémech, provokovat vývoj neobratimyhizmeneny cílové orgány. Pokud k tomu dojde progressirovanieAG, CHF, zvýšené riziko infarktu myokardu,mrtvice, selhání ledvin a zvýšení rizika úmrtí patsientov.Pri je zřejmé, že všechny hlavní efekty A II, spojeného svazokonstriktsiey, antidiurézu a buněčné proliferace (remodelirovaniemorganov cíl) jsou zprostředkovány AP1. Obr. 63 ukazuje dva typy účinků na A II. Blokáda obrazovaniyaA II s použitím inhibitorů ACE neovlivní APF- nezávisí drah (himazyi a kol.), A je neúplný (viz. Obr. 24). Dále neselektivnooslablyaetsya působením II na všechny typy receptorů. Ve skutečnosti chisleumenshaetsya A II-receptory na cherezkotorye druhý typ (AP2) případně realizován ochranný ivazodilatiruyuschie antiproliferativní vlastnosti A II, dává naději blokadupatologicheskogo remodelace cílové orgány.
Obecně platí, že dnes zdůraznila několik dalších typů retseptorovk A II, která role není zcela objasněn. Většina předpoklad obosnovannymvyglyadit, že ve čtvrté receptory typu (AP₄) Vliv některých výrobků provedených rozkládá II (angiotensin-3-8) na procesy trombogenezi. To lishpodtverzhdaet množství fyziologických účinků A II v těle.
   Výzkum druhé poloviny 90. let ukázala, že vliyanieIAPF na neurohormonů může oslabit při jejich dlouhá primenenii.Postepenno obnovena syntézu ALD (viz. Obr. 58) a angiotenzina.V studie naší skupiny ukázaly, že bazální urovenA II v klidu výrazně snížila téměř třetina (46do s 32 pg / ml). Nicméně, procento zisk A II v závislosti na vzorku zatížení sfizicheskoy prakticky nezměněné: 53% až 48% po léčbě ACEi (V.Yu.Mareev et al., 1999).
Tabulka 14. Výsledky ACE inhibitory, ARA a kombinatsiyv léčbě CHF (výzkum RESOLVD, 43 týdnech léčby)

   Kromě toho práce okamžitě neskolkihgrupp dovolily výzkumníkům odhalit Charakteristiky funktsionirovaniyaRAAS v různých klinických situacích (T.Unger, 1997- V.Dzau, 1998). Za normálních okolností není tvořen asi 75% A II ACE dependentní putempri chymáza podpory a některé další enzymy. Nicméně, když úloha HSNveduschaya patří do ACE, která patří do skupiny fermentovmetaloproteaz je aktivním centrem, které jsou ionty tsinka.Eta situace je znázorněna na obr. 64 (levý panel). Když kratkovremennoyterapii ACE (obr. 64, střední panel) zablokovány tvorba ACE-zavisimyyput A II, a proto její účinky napravlennyev včetně vazokonstrikce remodelirovanieorganov patologická syntéza a ALD. Nicméně, při dlouhodobém používání ACE (mesyatsyi let) postupně začne být aktivován bez ACE závislé putsinteza A II, s částečnou obnovou jeho účinky (viz obr. 64 vpravo). Tento mechanismus a může způsobit, že „únik“ části neurohumorální účinky inhibitorů ACE U dlouhodobé léčby bolnyhs CHF.
Obr. 63. Obousměrný blokáda systému renin-angiotensin-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. ARA II otlichayutsyaot ACEI?
Z hlediska formální logiky, pokud mnogochislennyedostoinstva ACE inhibitory je spojeno s blokádou aktivity tohoto systému, tak proč nezkusit aplikovat léky k tomu, aby akční polnyyblok A II? Proto je vzhled v klinické praxi, léky selektivně blokujících AP1 na A II (přes který osuschestvlyaetsyanegativnoe účinky tohoto hormonu) způsobila široké uplatnění interes.Tochka účinek této skupiny léků pokazanana Obr. 24, str. 62 (označeno číslicí 2), a Obr. 63. Pervympredstavitelem tato skupina ukázala losartan (Cozaar), pak poyavilisi jiné drogy - valsartanu (Diovan), irbesartan (Aprovel) a candesartan (Atacand).
Rozdíly ARA II od ACE inhibitory jsou shrnuty na Obr. 65.
Aniž bychom se pouštěli do detailů, můžeme říci, kompletní selektivnuyublokadu negativní účinek A II a na částečný úvazek, neselektivní priprimenenii ACE inhibitory. To ARA II Nespornou výhodou oproti ACE.
Na druhé straně, ARA II zcela chybí akce nakallikrein - kinin systém, potenciace účinku kotoroyopredelyaet významnou část pozitivních účinků ACE inhibitorů. Myobsuzhdali měkká a velmi racionální vyvážené vliyanieIAPF na obou stupnicích v zákrytu normální bilance neyrogormonalnyhsistem u pacientů s CHF. Je dokázáno, že bradykinin mehanizmdeystviya ACEI hraje důležitou roli v remodelaci srdce a krevních cév (P.A.Mantorana et al., 1990- W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). Ale na druhou stranu, je to spojeno s těmito efekty a vozniknoveniekashlya pozorovaných u 3-5% pacientů na ACE inhibitory dlitelnoyterapii. Kromě toho, tyto účinky byly spojeny drugiepobochnye a reakci na terapii ACE inhibitory, včetně funkce ledvin.
Hlavním rysem APA II Zdálo (a bylo) vysokou bezpečnost a malé množství vedlejších účinků, sravnimoes placebo. Tyto léky se prakticky nezpůsobují kašel a okazyvalinegativnogo účinek na funkci ledvin. Po prokázání vysokoybezopasnosti ARA II nějakou otázku, že možná etotklass léky budou schopni překonat ACE inhibitory ovlivňovat klinikui, co je nejdůležitější, prognóza pacientů se srdečním selháním?
   6.2.3 Srovnávací studie ACE inhibitorů a ARB lecheniiHSN
V první studii, která se přímo sravnivalaseffektivnost ACEI a ARA II, byl protokol ELITE,končící v roce 1997. V této studii 722 pacientů starshe65 let ve srovnání účinku 48 týdnech léčby se losartan ARA II (Cozaar 50 mg 1 krát za den) a inhibitor ACE captopril (Hood Mg3 50 krát denně). Primárním cílem této studie bylo otsenkabezopasnosti léčba a výskyt azotémií jako markeru zhoršení funktsiipochek. Podle tohoto indexu drogy nelišily, t.e.pervichnaya hypotéza, že ARA II (losartan) bezpečnější než inhibitor ACE (captopril), pokud jde o funkci ledvin v dekompensirovannyhbolnyh nepotvrdila. Mělo by být zřejmé, že byl podán kaptopril při velmi vysokých dávkách (150 mg / d), sekundární terapeutické alosartan (50 mg / den). To by mohlo zajistit neekvivalentnostdoz ARA II výhodu bezopasnostilecheniya.
Obr. 64. Izmenenieaktivnosti RAAS při léčbě chronického srdečního selhání ACE

   Přísně vzato, a vtorichnoytochke výzkum - množství úmrtí a hospitalizací razvitiyaHSN - významné rozdíly nebyly. Nicméně analýza smerteypokazal výhodu losartanu. Riziko úmrtí byla snížena o 46% (c8,7 na 4,8%) ve srovnání s kaptoprilem, se zvláště schetumensheniya náhlých úmrtí (3,8 až 1,4%). Nesmotryana skutečnost, že výsledky této malé studii (vsego49 úmrtí) nemožné dělat definitivní závěry, ARA II losartanpokazal sebe jako jeden z nejslibnějších léků v lecheniiHSN. Stejně jako studie CIBIS aktivnostv stimulované studium role blokátorů v léčbě CHF, ELITE Protocol „prolozhildorogu“ celá řada studií s ARA II v léčbě dekompensirovannyhbolnyh.
Největší byl mezinárodní studie ELITEII, Pokračování v porovnání effektivnostilecheniya ARA losartan s klasickou ACE kaptoprilem. Dvegipotezy byly základem:
- předpoklad, že ARA losartan umožní významnější než captopril inhibitoru ACE, snížení rizika úmrtí u pacientů, a to jak obecné a náhlý, a to je výhodou 25% -
- předpoklad, že ARA losartan je lépe snášena než captopril ACE inhibitoru, a způsobují méně nežádoucích účinků.
Tam bylo vyšetřeno 3152 pacientů starších než 60 let s chronickým srdečním selháním, ejekční frakce<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Dvojitě zaslepené studii, byli pacienti randomizováni do vgruppu losartanu nebo kaptoprilu. Cílová dávka losartanu sostavlyala50 1 mg jednou denně, a captopril 50 mg 3 x denně (stejně Kakva River zcela úspěšný ELITE studie). Průměrná doba trvání 555 dnů nablyudeniyasostavila. Hlavní charakteristiky pacientů, a jsou uvedeny v tabulce soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Obr. 65. Sravnitelnayaharakteristika ACE účinky a ARA II

• AT receptoru neselektivní blokazha
• Dílčí blokáda syntézy AII
• Současné snížení ochranných effektovAII (přes AT₂)
• Porušení degradaci bradykininu (růst sintezaprostatsiklina a NO)

   Jak je možno vidět, že bylo zkoumáno dostatochnotipichnaya skupinu pacientů se symptomatickým srdečním selháním. Poyasneniyatrebuet jediný bod na doprovodném aplikačním BAB. Podle usloviyamprotokola stratifikace byl proveden, který určí, že není bolee25% pacientů může být na souběžné terapie BAB. Hlavní věc je, že skupina je dobře vyvážený a neliší, včetně četnosti přijímání BAB.
ELITE II Výsledky studie je extrémní zájem uvsego mezinárodní lékařské komunity a bylo setkání predstavlenyna 72. NSAAS 10. listopadu 1999 se stala hlavním městem sobytiem1999 v CHF a jedním z hlavních kardiologie obecně.
V souladu s tím jsou hlavní koncové body definované v nachaleissledovaniya, byly získány následující výsledky.
1. celková úmrtnost. Celkem zemřelo 530 pacientů z nih250 (15,9%) ve skupině kaptoprilu a 280 (17,7%) ve skupině losartana.Snizhenie rizika úmrtí ve prospěch kaptoprilu byl 12%, ale nedosáhne statisticky významný rozdíl (p = 0,16)
2. Náhlá smrt a úspěšná resuscitace. Vsegozaregistrirovano 257 podobnými výsledky. Ve skupině 115 kaptoprilu (7,3%), a 142 (9,0%) ve skupině losartanu. Snížení rizik polzukaptoprila byl 20%, a když to bylo jisté, (p = 0,08), nootrazhalo výraznou tendenci využívat přes captopril losartanu.
   3. Obecně platí vstupné smertnostplyus. A v tomto indikátoru lecheniyakaptoprilom skupiny (44,9%) se významně liší od losartanu (46,7%). Snížení rizika ve prospěch kaptoprilu bylo pouze 6% (p = 0,21).
4. Bezpečnost a snášenlivost. Frekvenční zrušení preparatasostavila 14,5% při léčbě s kaptoprilu a losartanu 9,4% (p<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
To znamená, Hypotéza o výhodách ACE inhibitory ARA CHF přitažlivosti ovlivnit prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním nebyl potvrzeniya.Bolee které byly výrazně lepší než u některých indikátorů v gruppelecheniya kaptoprilu. Frekvence náhlých úmrtí v lecheniyakaptoprilom skupině byla 6,4%, což je podstatně nižší než v gruppelosartana (8,2%). Snižuje riziko náhlého úmrtí byl 23% ve prospěch captoprilu, která je přímo naproti hlavnímu gipotezeprotokola ELITE II. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v četnosti smerteyot progresi CHF, MI, cévní mozkové příhody nebo kardiovaskulární sosudistyhsmertey mezi skupinami.
Obr. 66. Analýza přežití podskupin (ELITE II)

Obr. 67. Úloha regulace metalloproteazv bilance neurohormonů v CHF

   Ještě zajímavější úmrtnost vyglyaditanaliz v různých podskupin, které prezentovaných Naris. 66. Jak je možno vidět v souběžné terapii skupiny BAB kaptoprilimel obrovská výhoda oproti losartanu. Snížení této podskupině riskasmerti dosáhla 44% ve srovnání s kombinatsieylosartana a BAB. Ve srovnání s kaptoprilem losartan samy o sobě, bez přídavku BAB, rozdíl stal nespolehlivý - pouze 5% ve prospěch kaptoprilu.
Podobně, léčba doprovodná diuretika šetřící draslík (Aldactone) kaptoprilu významně snižuje riziko úmrtí o 32% ve srovnání s kombinací losartanu + Aldactone. Tyto rozdíly prakticheskiischezali v nepřítomnosti doplňkové přiřazení kaliysberegayuschihpreparatov. V tomto případě je výhoda kaptopril nedostovernoy- rozdíl byl 5%.
Pacienti s vyšší než průměrný PV kaptoprilu měl jasnou převahu (snížení rizika úmrtí o 29%, NS), který se ztratil v patsientovs EF pod 32% (snížení rizika úmrtí 2%, není významný). Konečně, mezi pacienty s třídou II srdečním selháním tendenci klesat riskasmerti léčbu kaptoprilem (-14%), zmizí u pacientů s těžším funkčních tříd dekompenzace.
To znamená, ACE inhibitory a, symbolicky, to rodonachalniketogo třída léků kaptoprilu potvrdilo, že ostayutsyapreparatami první linii léčby chronického srdečního selhání. Bylo zjištěno, že účinek ACE sbalansirovannoeneyrogormonalnoe efektivnější a užitečné chempolnaya blokádu jedné z neurohumorálními systémů, i tak silný jako RAAS.
i když plně To potvrdil hypotézu o lepších perenosimostiARA ve srovnání s ACE při léčbě pacientů s dekompenzací klinicheskivyrazhennoy.
To má logické vysvětlení. Podle studií provedených naší skupiny, pouze 32% pacientů s CHF mají bazální hladiny suschestvennoeuvelichenie ATM aktivatsiiRAAS marker v CHF. V této podskupině ACE inhibitory jsou účinné u všech pacientů, ale lze předpokládat, že je v této třetiny pacientů s CHF jsou vysokoreninnoyformoy předpoklady pro rovné (nebo dokonce vyšší) effektuARA. Zbývající 2/3 pro normální činnost RAAS je zřejmé, že výběrové prostředky jsou inhibitory ACE, obladayuschiedopolnitelnymi účinky (bradykinin mechanismus).
6.2.4. Jsou výsledky ELITE II porážka dlyaARA a losartan zejména?
Tato sporná otázka. Pro ty z lékařů (drtivá většina), kteří věřili, ARA druhé linie léků pro léčbu srdečního selhání (například špatné přenositelnosti ACE), výsledky neprinesli nic studie ELITE II nečekané. Kromě toho plně podtverdilasgipoteza lepší snášenlivost ve srovnání s ACE. A nadšenci tolkonemnogie, že se předpokládá, že APA nahradí inhibitory ACE na CHF tronelecheniya mohou cítit frustrovaný. Ale to by mělo být pomnituniversalnuyu vzorec: Experimentální studie pozvolyayutvyskazat nápad, klinické studie, aby tuto myšlenku vgipotezu a jen multicentrické randomizované protokoly proveryayutetu hypotézu a přeměnit ji na skutečnosti. Nicméně, i ty zjevné skutečnosti lze interpretovat raznomu.Tak, jeden z nejčastějších „vysvětlení“ preimuschestvkaptoprila losartanu ve studii ELITE II je yakobynesopostavimost dávky. Pro zvýšení vzorec nárazu se používá, je maximální dávka kaptoprilu (150 mg / den) byla ve srovnání s nachalnoyterapevticheskoy dávky losartanu (50 mg / den). Není vyderzhivaetkritiki.
Za prvé, tyto dávky pochází z pilotní studie ELITE, ukazují výhody losartanu nad kaptoprilu.
Za druhé, vždy považována dávka losartanu 50 mg / den sredneyterapevticheskoy, zejména u pacientů s CHF.
Za třetí, v léčbě doporučení CHF publikoval vydání vfevralskom z American Journal of Cardiology (1999) dozakaptoprila 150 mg / den, je také určena jako průměrná terapevticheskaya.Maksimalno doporučuje používat účinné látky v dávkách až do 300 mg / den.
Za čtvrté, při změně dávkování (ve směru významného povysheniyadozirovki losartan), je logické očekávat, že zmizí preimuschestvolosartana nad kaptoprilu v oblasti bezpečnosti a snášenlivosti.
Za páté, nevím, jak zvýšení dávek ACE inhibitory vliyaetna úmrtnosti u pacientů s CHF. Koneckonců, nejsou kontrolovány (ATLAS, síť), nebo kohorty studie prováděné ve Spojených státech, uvelicheniesutochnoy dávky ACE inhibitorů se významně snižuje riziko úmrtí a jen povyshalochastotu nežádoucí účinky.
A konečně, šestý, důležitou roli hraje farmakoekonomicheskiepokazateli léčby a náklady losartanu i vispolzovannyh v dávkách studie ELITE II, a tak v neskolkoraz více než kaptoprilu.
Dodatečné důkazy o přiměřenosti ve srovnání dozlosartana a kaptoprilem budou získány po ukončení studiaOPTIMAAL. V této studii se kaptopril nachinayas titrovat dávku 6,25 mg 3-krát denně, 50 mg 3-krát denně, a losartannachinaya od 12,5 mg do 50 mg jednou denně.
Nicméně, můžeme upozornit na zjevné nedostatky v organizaci plánovací studie ELITE II, která z výsledků vosprinimatego jako selhání.
1. Nedostatečné předpoklad nadřazenosti losartanu nad kaptoprilomna 25%. Mnohem více rozumně předpokládat ekvivalentnostARA II v souvislosti s ACE inhibitory. V tomto případě absence dostovernyhizmeneny v předem definovaných koncovými body by traktovatsyakak téměř stejnou účinnost obou tříd léků. Priochevidno lepší snášenlivost ARA II mohou kvalifikovat náměstí vedle ACE inhibitory.
2. Studie zahrnovala více než 20% pacientů s legkoyHSN protože neberou diuretika. Názvy těchto podskupin účinných byla captopril. Na jedné straně to potvrzuje významnou úlohu při uplatňování preventivní ošetření IAPFdlya počátečních fázích CHF, ostatní - několik iskazhaetrezultaty. Ve studii u pacientů s klinickou vyrazhennoyHSN rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem by mohly být eschemenshe.
3. Je obtížné porovnat účinnost, vliyayuschihna neurohormonální profil v přítomnosti jiných léčiv spohozhim mechanismus účinku. I když se informace získané lishniyraz namáhání těžit z kombinace ACE inhibitoru a-blokátory v léčbě CHF, porovnání skutečného účinnosti kaptoprilu a losartanu okazyvaetsyasmazannym.
Navzdory těmto nevýhodám, objektivní analýzu rezultatovissledovaniya ELITE II, můžeme konstatovat, že do roku 2000 g.ARA II pořadí preparátů druhé linie při léčbě chronického srdečního selhání. Priplohoy snášenlivost ACEI a vývoj postranních reakcí na lecheniyuoni ARA mohou být nahrazeny II.
   6.2.5. Je možné sochetannoeprimenenie ACEI a ARA v léčbě chronického srdečního selhání?Po dokončení issledovaniyaELITE II hypotézy o proveditelnosti kompletní blokáda razlichnyhneyrogormonalnyh systémů nebylo zdiskreditovaných. V důsledku toho yasnolish že ARA, blokuje působení A II v AP1, méně účinné než ACE inhibitory ovlivňovat kliniku a prognózu pacientů s CHF. Inymislovami, úplné zablokování jednoho z patogeneze srdečního selhání, dazhetakogo důležité jako RAAS, není všelékem. Současně vremyaaktualen otázku týkající se kombinované použití s ​​inhibitory ACE, které ocherednoyraz účinný a s léky ovlivňující drugiegormony. Dva z těchto kombinací se ukázaly jako účinné, je kombinace ACEI s malými dávkami ACE inhibitorem a BAB nízké dozamialdaktona. Otázka použití kombinace ACEI s ARA aktivnoizuchaetsya.
V první studii tohoto druhu je protokol RESOLVD, která zahrnovala 769 pacientů. Studie byla zakonchenodosrochno ale všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 43 týdnů (přibližně 10 měsíců) .V jeho účinnost byla ověřena enalapril (20 mg / den) tři dávky kandesartan sravneniis (4, 8, 16 mg / den) a kombinace každého ze tří enalaprilas dávky candesartanu. Pro analýzu byly sformirovany3 skupinu - enalapril (n = 109), candesartan (všechny dávky společně, n = 328) a kombinace (i po všech dávkách, n = 332). Osnovnoyzadachey bylo zkoumat účinky této léčby na neurohormonů a remodelirovanieserdtsa. Odhady nemocnosti (hospitalizace) a studie o úmrtnosti vzadachu nebyly zahrnuty vzhledem k malému počtu pacientů. Kontrolnyeissledovaniya se konalo ve dnech 17. a
43. týden (R.McKelvie et al., 1999). Výsledky uvedené v tabulce. 14.
Jak je možné vidět, že kombinace léků remodelirovaniyaLZh zpomaluje rychlost objemu LV a zvýšení v systole (KSOI) a diastoly (KDOI) oproti enalaprilu a candesartan samotný. Nesmotryana zabraňuje dalšímu dilataci srdce, změnit PV priprimenenii kombinovanou léčbu se nelišil od monoterapie.
Rozdíly ve stupni redukce mozkové natriyureticheskogopeptida (BNP) ve prospěch kombinace léků ve srovnání s monoterapieyenalaprilom nebo kandesartan jsou nespolehlivé. Hotyamozhno poznamenat, že snížení hladiny BNP, i když byl neznachitelnoepo absolutní hodnota význam pouze v kombinirovannogolecheniya skupině.
Současně až do 17. týdne došlo k výraznému rozdílu postupné snižování úrovně ALD, které však,Zmizel do 43. týdne pozorování. To může být vysvětleno účinkem „uniknout“ ovládání ACEI, ARA, a jejich kombinace po sintezomALD, jak je znázorněno na Obr. 59 (viz. Kapitola 5.3.3).
Nicméně, i přes blokádu remodelirovaniyai procesy, i když mírné, Neurohormony blokády, zvýšit úmrtnost byly zaznamenány v kombinirovannogolecheniya skupině sravneniis candesartan a enalapril, a to zejména s uvelicheniechisla hospitalizací ve skupině v kombinaci ve srovnání s ACE inhibitorem. Etoprivelo pro včasné dokončení protokolu, i když izmeneniyabyli nespolehlivé a celkového počtu pevných koncových bodů (4 / skupina 109smertey enalapril úmrtí 20/328 28/332 kandesartanai skupina úmrtí v kombinované skupině) byla nedostatečná pro sereznyhvyvodov. Nicméně je třeba poznamenat, že nejlepších výsledků pro blokirovaniyuprotsessov LV remodelace a nejnižší nárůst nemocnosti úhynu v denní dávce kandesartana4 mg. To znamená, nemůžeme vyloučit možnost uspeshnogosochetaniya ACE inhibitory s nízkou dávkou ARA pro léčbu pacientů se srdečním selháním, přestože tato otázka vyžaduje vysvětlení.
První klinická studie svého druhu, byl Val-HeFT, dokončena v listopadu 2000. To je hlavní kontroliruemoemnogotsentrovoe studie bylo zahrnuto více než 5000 pacientů s vyrazhennoyHSN, drtivá většina z nich (92,6%) byly nadlitelnom léčba ACE inhibitory. Kromě toho 85,8% pacientů lechilisdiuretikami, 67,3% - 35,3% a glykosidy - BAB. Randomizirovannopatsienty připravený ARA valsartan (začíná se s 40 mg 2-krát denně, postupně se zvyšující na 160 mg 2 x denně).
Val-Heft výsledky byly formálně pozitivní hotyas stanovisko důkladné analýze není zcela jednoznačné. S onehand kombinace valsartanu s ACEI ARA nesnížila riziko úmrtí, na straně druhé, 13,3% umenshalsyana riziko kombinovaného cílového parametru (úmrtí hospitalizace + + + úspěšná resuscitace potřeba pro intravenózní terapii CHF) byl .Stoit snížení rizika hospitalizace 27% aby IAPFdobavlyat 160 mg valsartanu? Z lékařského hlediska - samozřejmě, to stojí za to, je finančně závislá na nákladech na léky a gospitalizatsiyv každé zemi. V ruských center diovanadazhe účel v dávkách 80 mg / den, což je pouze polovina rekomendovannoyv Val-HeFT dávka nákladné, protože úspory predotvraschenii46 hospitalizací na 1000 léčených pacientů do jednoho roku boleechem 2 krát nižší než náklady na dodatečné ošetření ARA II.
Poznamenává se, že kombinované použití ACE II Iara vedlejších účinků (závratě, snížení krevního tlaku a zvýšení kreatininu) vyžadující přerušení léčby došlo k významně častěji (9,9%) než při použití určitých ACE inhibitory (7,2%).
To potvrzuje skutečnost, že negativní dopad na prognózu kombinatsiiIAPF + ARA II + BAB. Zdá se, že „plnost“ neyrogormonalnyhsistem blokády u pacientů s chronickým srdečním selháním, také má své meze.
Mezi pacienty, kteří nejsou léčeni inhibitory ACE, (367), a valsartansravnivalsya s placebem, snižuje riziko morbidity a smertnostisostavlyalo 44,5%.
To znamená, že studie potvrzuje, Val-HeFT effektivnostARA II v léčbě CHF. Kombinace těchto léčiv s ACE privoditk dodatečné snížení nemocnosti a zlepšuje klinicheskoetechenie onemocnění a snižuje pacientů FC s CHF. I když ještě není místo vsevoprosy ARA II v léčbě srdečních dekompenzace poluchilisvoi odpovědi.
Kromě toho v současné době prochází dva hlavní výzkumu je VALIANT c kombinací valsartanu a kaptoprilem u pacientů perenesshihOIM a CHARM s kombinací inhibitorů candesartanu a ACE u pacientů s CHF lyuboyetiologii. Po jejich dokončení, dostaneme odpovědi na mnoho otázek interesuyuschienas dnes.
   6.2.6. Praktické problémy při používání ARA v CHF
Je třeba zdůraznit, že zatímco všechny ARA II oficiálně zaregistrirovanydlya léčba hypertenze. Proto v CHF by měli být jmenováni Pouze prineperenosimosti ACEI. I když v mnoha zemích se tyto preparatyprimenyayutsya rovnoběžně s inhibitorem ACE, přesvědčivě tyto taktikis hledisko „Důkazy lékařská“ ne.
Hlavním přínosem ARA II - je schopnost vyvolat minimumpobochnyh reakce a zlepšení kvality života pacientů. V spetsialnyhissledovaniyah, zejména se ukázalo, že dvě predstavitelyaetogo třída (= Diovan valsartan a losartan = Cozaar) unlikefrom všechny ostatní účinné léky pro léčbu hypertenze může uluchshatpotentsiyu, což je pro pacienty s CHF velmi důležité.
Kašel Při použití této třídy léků není vstrechaetsyai zhoršení funkce ledvin je velmi vzácný. Z nějakého predstaviteleyetogo třídě dokonce prokázaly schopnost zlepšit funktsiyupochek u pacientů s hypertenzí. Nicméně, je třeba si uvědomit chtopri CHF APA může snižovat krevní tlak, stejně jako inhibitory ACE, který vyžaduje spetsialnogokontrolya. Proto je výchozí (test) dávka ARA léčba musí být umensheny.Printsip je stejný jako u ACE inhibitory, - počínaje nízkými dávkami spostepennym svahu k optimální. Měli jsme štěstí, že rabotatso všechny čtyři registrovanou ARA, a dáváme rekomendatsiipo jejich využití v praxi při léčbě chronického srdečního selhání v řádu poznání:
Losartan (Cozaar) k dispozici v tabletách z 12,5 mg i50. Jmenována jednou denně. Počáteční dávka 12,5 mgmozhet postupně zvýšena až na 25 mg / den, a poté do 50 mg / dávku sut.Povyshenie postupný (ne více než 1 krát za týden) u kontroleza AD. Účinnost a bezpečnost vyšší doztrebuet objasnění. Kombinovaný preparát obsahující 50 mglosartana a 12,5 mg hydrochlorothiazidu, se nazývá gizaar. Bolshepodhodit pro léčbu hypertenze, i když mohou být použity i rovnítko fáze CHF.
Valsartanu (Diovan) Je k dispozici ve formě tablet o 80 až 160 mg. Počáteční dávka 20 mg (1/4 tablety). Terapeutické doza80 mg / den (1/2 tablety dvakrát denně). Když neobhodimostidoza může být zvýšena na 160 mg / den, s postupným dávce dvakrát primenenii.Povyshenie (ne více než 1 krát týdně), prikontrole pro AD. Dvojitá Dávkovači režim Diovan v CHF svyazans středně poločasem tělesa (9 h) a popytkamiminimizirovat možný rozvoj hypotenze. Bezopasnostbolee účinnost a vysokou dávkou (160 mg 2 x denně) v protokoleVALIANT zkoumány. Slibný aplikace a mohou být společně kombinirovannogopreparata Diovan obsahující jednu tabletu 80 mg diovanai 12,5 mg hydrochlorothiazid.
 Candesartan (Atacand)k dispozici v tabletách po 4, 8 a 16 mg. Počáteční dávka HSN2 mg, maximálně na 16 mg. Jmenována jednou denně. Povysheniedozirovok postupně (ne více než 1 krát týdně) pod kontrolou Zaad. Používá se 1 krát za den.
Irbesartan (Aprovel) k dispozici ve formě tablet 300 mg a 75.150. Počáteční dávka 37,5 mg může být postupně povyshenado 150 mg. Zvýšení dávky postupně (ne více než 1 krát týdně) v regulaci krevního tlaku. Jmenována jednou denně.

   Odraz kontroverzní otnosheniyak poměrně nová metoda léčby chronického srdečního selhání - použití ARA - mynashli na výsledku studie ruského ZLEPŠENÍ HF, kotoroemy diskutovat v jednotlivých kapitolách. Žádný z venkovských lékařů, uchastvovavshihv studovat a nebudou použity k léčbě APA HSN.Sredi lékařů městské primární péče bude uvažovat podobnuyuvozmozhnost 6,1% lékařů. Nicméně analýza skutečné klinicheskoypraktiki ukázalo, že APA byla jmenována 0,4% pacientů s CHF. Rozhodně ne poslední role v této hře a velmi vysoké náklady na etihlekarstv.
Dokončení nových studií s ARA (OPTIMAAL c losartan, valsartan s VALIANT a šarm c candesartan), včetně okolo25 000 pacientů vyjasní skutečnou polohu ARA v léčbě srdečního selhání a může zvýšit zájem lékařů do této skupiny léčiv. 6.3. Inhibitory vasopeptidázy - nová třída neyrogormonalnyhmodulyatorov v léčbě chronického srdečního selhání
Vzhledem k tomu, že na přelomu století myšlenka normalizace neyrogumoralnogobalansa při léčbě srdečního selhání není pochyb, že je vyhledávání a neurohormonální klinicheskieispytaniya nové modulátory. Jeden vazhnyhkomponentov systém neurohormonální regulace v CHF yavlyaetsyasistema natriuretických peptidů (NP), na svých protilehlých fiziologicheskoyroli do značné míry RAAS (J.A.Grantham a J.C.Burnett, 1997).
NP rodina má podobnou chemickou strukturu a fiziologicheskieeffekty, reprezentované třemi hormony - síňové (ANP), mozku (BNP) a Ts terminálu (CNS).   
První peptid, jak název napovídá, jsou syntetizovány hlavně síňového myokardu, druhý - v komorách CMC a CNS shirokopredstavlen v mnoha orgánech a je syntetizován především v endoteliisosudov. Jak je patrné z obr. 67, fyziologické účinky NP protivopolozhnydeystviyu RAAS:
- vazodilatace a proliferace hladkého svalstva blokáda kletokperifericheskih nádoby na CNS;
- poruchy srdeční remodelace (TNG + MNP);
- vylučování sodíku, diuréza, inhibice (renální frakce NP, nazván urodilatin);
- inhibiční aktivita RAAS (ALD syntéza blokáda) -
- CAC snížena aktivita (blokáda syntézy ZAP).
Je velmi důležité, že aktivace systému je doprovázen NP podavleniemdeyatelnosti různými složkami RAAS. Například z Nakreslete diagram. 59 str. 170 vyplývá, že zvýšení aktivity PNP může blokirovatizbytochny syntézy ALD. Podobné vztahy mezi ALD a PNPbyli detailně studoval zaměstnanců naší skupiny A.A.Skvortsovym (1991).
Ukázalo se, že systém NP je aktivován, protože samyhrannih CHF stupních, před SAS a RAAS. V současné době dazhepredlozheno měříme hladinu BNP v plazmě jako markeru, otrazhayuschegopoyavlenie časná stadia srdečního selhání. Fyziologicky NP protivopolozhnaRAAS systém, se kterým je v normálním a CHF související počáteční závislosti obratnoykorrelyatsionnoy. Nicméně, s progresí CHF dovolnobystro (již na přechodu z druhé do III CHF FC) se vyskytuje „vyčerpání“ NP ochranné schopnosti. Korelace s komponentamiRAAS (ALD) zmizí, a pak se stane pozitivní. Jinými slovy, ochranné role NP postupně mizí s progresí CHF.
Vzhledem k tomu, že cílem léčby srdečního selhání je obnovit balansarazlichnyh mechanismu účinku neurohormonální systémů dlyaetogo může nabídnout nejen potlačení vasokonstrikční aktivitu, diuretické a proliferačních systémů, včetně RAAS, ale iusilenie roli neurohormonů opačný účinek v chastnostisistemy NP.
Na počátku byla myšlenka používat hlavní směr NP vkachestve léčiva pro léčbu městnavého srdečního selhání. Nicméně, tyto preparatyprimenyalis intravenózně, měl krátkodobě působící vazodilatační a diureticheskiyi účinek mizí po několika dnech infuziy.Hotya v experimentu s použitím dlouhý průběh infuze NP udavalosdostigat silný vasodilatační, diuretikum a antiproliferativnogodeystviya, které bylo doprovázeno zlepšením ve fungování cílových orgánech.
V první polovině 90. let byla definována enzym poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (NEP), zodpovědný za degradatsiyuNP (obr. 67). Byl proveden pokus pro blokování aktivity etogofermenta a rozrušením degradace NP dosáhnout klinicheskogouluchsheniya a pozastavit remodelace orgánů misheneypri CHF. Avšak klinické studie nepotvrdily působení prvního blokátor vyrazhennogopolozhitelnogo NEP candoxatril. Vomnogom žádný účinek byl způsoben rovnoběžnými giperaktivatsieyRAAS.
A konečně, v druhé polovině 90. let bylo zjištěno, chtoferment NEP (stejně jako ACE) se vztahuje ke třídě tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Současné blokáda NEP a ACE může být v novymnapravleniem CHF terapii. Jak je patrné z obr. 67, s usilivayutsyavazodilatiruyuschie, diuretikum a anti-proliferativní poruchy u svoystvaza BK a NP degradaci systému. Kromě toho, oslablyaetsyapatologicheskoe vazokonstrikční a antidiuretického proliferativnoedeystvie jako RAAS a SAS. Významnou doplňkovou roli v polozhitelnyhantiremodeliruyuschih účinky v rozporu degradace BK a NP igraetusilenie NO a vazodilatačních prostanoidy (PGI2).
Perspektiva simultánní blokování NEP a ACE predstavlyalasvesma atraktivní a cílené vyhledávání provedeno látky schopné blokovat aktivitu obou současně fermentov.Pervym přípravku, které mají přibližně stejných sposobnostyuodnovremenno bloku ACE (inhibiční konstanta 6,0 nM) a NEP inhibiční konstanta (8,9 nM) stal jsem omopatrilat, vozglavivshiytsely nová třída léků, známý jako ingibitorovvazopeptidaz (IVP).
V jejich fyziologické smysluprimenenie omopatrilata - je myšlenka léčbě a ACE inhibitoru. Nicméně vetom případ, místo toho, že další složky potlačit RAAS (jako v případě přidání ARA II nebo Aldactone ACE) raschetdelaetsya stimulace opačné účinky systému NPI kromě použití jediného léku. Dlitelnyyperiod dost poločas (11-14 h) umožňuje aplikovat lék jednou denně, a vylučování ledvinami pouze 70% ho používají dazhepri středně těžkou dysfunkcí ledvin.
Již na počátku studie potvrdily schopnost omopatrilatapolozhitelno ovlivňují hemodynamiku a zvýšenou diurézu. Zatemv experimentální studie ukázaly, že omopatrilatsuschestvenno zpomaluje srdeční remodelaci a dilatatsiyuLZh (S.Thomas et al., 1997). Konečně studie siriyskihhomyachkov s dědičnou progresivní kardiomyopatie a HSNbyla ukázala vysokou účinnost IVP omopatrilata v sravneniis captopril inhibitorem ACE. Kaptopril prodlouženou životností eksperimentalnyhzhivotnyh od 146 až 221 dnů (23%), a omopatrilat další 44% (až do 290 dnů) ve srovnání s inhibitory ACE (NCTrippodo et al., 1998) .Tyto zjištění by mohlo naznačovat mnohem větší effektivnostiodnovremennoy blokádu RAAS a NEP zlepšit prognózu CHF sravneniis konvenčních terapií, včetně inhibitorů ACE, a to i.
Ještě zajímavější jsou výsledky srovnávací studie dvojího slepogorandomizirovannogo omopatrilata (40 mg 1 krát za den) a lisinoprilu (20 mg 1 krát za den) v bolnyhs CHF, nazvaný IMPRESS. Značné klinické zlepšení bylo zafiksirovanou 45% pacientů, kteří užívali omopatrilat, a 32% léčených lisinoprilu (p<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
Později, na jaře 2000, byla provedena meta-analýzu dvou sravnitelnyhissledovany IVP omopatrilata a inhibitory ACE lisinoprilem u pacientů s HSN.Chislo připomínek v roce 1262, doba trvání léčby je 1 rok. Ivnov potvrdilo omopatrilata výhodu. Snížená riskasmerti nebo hospitalizace pro zhoršení CHF primeneniiomopatrilata otočil na 28% nižší, než při léčbě ACE-lisinoprilu (p = 0,03).
Počet závažných nežádoucích účinků v léčebných skupinách lizinoprilomi omopatrilatom se významně nelišily. To platí i pro takogonepriyatnogo vedlejší účinky jako angioedém. Odnakoanaliz všechny omopatrilatu ukázal, že mezi sluchaevangionevroticheskogo databáze edému u 4 pacientů černé rasy byl nastolkovyrazhen který požádal o intubaci a ventilyatsiilegkih. Proto i přes vyhlídky na nové CHF terapie napravleniyav (a AG), se v současné době provedli řadu studií, jejichž cílem je prokázat (nebo vyvrátit?) Účinnost a bezopasnostpervogo IVP omopatrilata. U pacientů se srdečním selháním se provádí sravnitelnoeissledovanie enalapril, nazvaný OVETRTURE, naznačuje průzkum více než 2200 patsientov.Krome navrhované studie OCTAVE 25 000 pacientů s hypertenzí, alespoň 3,000 kotoryhdolzhny patří do černé rasy. Cílem výzkumu - podtverditeffektivnost a co je nejdůležitější, bezpečnost léčby omopatrilatom.Krome, je lék studován v izolovaném hypertenzí (OPERA) A ischemická choroba srdeční, vyskytující se záchvaty anginy pectoris.
  Jak jsme již několikrát řekli v tomto věku „lékařské důkazy“ jen cvičit jako rezultatovkrupnyh multicentrických studiích může být kritériem istiny.Poetomu pouze výsledky studií uvedených výše, bude vyjasnit situaci s TTI a odpoví na otázku, zda praktikuyuschievrachi dostávají novou třídu účinných neurohormonální modulátory dlyalecheniya CHF.