Glukokortikoidy a nadledvin androgenů

Porušení funkce nadledvin kůry základem Cushingův syndrom, Addisonova nemoc (primární nedostatečnosti nadledvin), hyperaldosteronismus, a vrozené syndromy jejich hyperplazie.
Možnost určení hladin glukokortikoidů, androgenů a ACTH v diagnostiky plazmatu zjednodušené funkční poruchy kůry nadledvin, a úspěch chirurgické a lékařské ošetření takových poruch výrazně zlepšil výhled pro příslušné pacienty.

embryologie
Kůry nadledvin látka má mesenchymálního původu a je vytvořena ze záložky buněk exprimujících specifické transkripční faktory. Na 2. měsíce nitroděložního života kůry je již možné rozeznat jako samostatný orgán složený z plodů a konečných (jako zralé kůry) zón. Potom se tělo rychle uvelichivaetsya- podle velikosti poloviny těhotenství je větší, než je velikost ledvin a hmotnost ve vztahu k tělesné hmotnosti je mnohem větší než u dospělých, s velikostí kůry plodu zóny. Při vývoji a diferenciaci nadledvinek hrají důležitou roli geny kódující několik transkripčních faktorů, zejména - SF-1 (steroidů faktor-1) a DAX1- DAX1 mutační gen základem kongenitální adrenální hypoplazii. V polovině těhotenství nastavit ovládacím ACTH fetální kůry nadledvin, ale protože žádný plodu zóna 3 hydroxysteroid dehydrogenázy, tyto žlázy produkují převážně dehydroepiandrosteron (DHEA) a DHEA-sulfát, který, podrobí 16-hydroxylací v játrech, jsou prekurzory estrogenů produkované placentou , Definitivní zóna fetální kůry nadledvin syntetizuje kortizolu. Mutace genů ACTH receptoru nebo melanokortinu-2 základ familiární nedostatek glukokortikoidů (izolovaný ACTH odpor).

anatomie
Fetální zóna udržována až do porodu, pak postupně zakrní a 3 měsíce věku zcela zmizí. V souladu s tím, výrazně snižuje váhu a nadledvinek. Do 3 let od vnější kortikální vrstvy buněk, vytvořené ze tří částí, které jsou typické pro zralé organismu: glomerulární, nosníkem a pletiva.
Nadledvin dospělých (o hmotnosti 8-10 g) se umístí do retroperitoneální prostor nad a střední k horní pólem a ledvin vláknitého kapsle obklopen. Podíl kortexu představuje 90%, zatímco podíl mozku - 10% jejich hmotnosti.
Kůry nadledvin bohatě vaskulyarizovana- arteriální krev proudí do ní na dolních větvích brániční tepny, renální arterie a aorty. Malé větve cév pod kapsli tvoří nadledvin krevní plexus. Z tohoto důvodu, tenkými kanálů (sinus) krev proniká do kůry a míchy, a proudí ven z centrální žíly každého žlázy. Pravá nadledvin Vienna teče přímo do dolní duté žíly a vlevo - levý renální žíly. Proto se nechal nadledvin žilní katetrizaci jednodušší, než pravdu.

histologie
Kůra nadledvin, jak již bylo uvedeno, existují tři zóny: glomerulární (vnější), dvou-proudu (meziprodukt) a pletivo (interní), i když paprsek a čisté zóny pracují jako jedna jednotka. Zona glomerulosa, generování aldosteron a zaujímá 15% objemových celé kůry, není 17-hydroxylázy, a proto tato oblast chybí schopnost produkovat kortizolu a androgenů. Se nachází přímo pod adrenální kapsle glomerulární zóny má fuzzy strukturu a sestává z malých buněk s nízkým obsahem lipidů. Nejširší vrstva kůry nadledvin - nosník pásma, která tvoří 75% z celé žlázy. Je syntetizován kortizolu a androgenů. Zona fasciculata buňky větší obsahují více lipidů a proto se jeví transparentní. Tyto podélné nosníky jsou uspořádány mezi úzkou oblast a vnější ok glomerulární oblasti. Vnitřní plocha paprsek obklopuje dřeně nadledvin a také generuje kortizolu androgeny. Kompaktní buňky této zóně jsou nízké lipidů, ale bohatý na lipofuscinu granulí. Beam a ok zóny jsou upraveny AKTG- zvýšení nebo snížení hladiny ACTH oltářů obou struktuře a funkci těchto zón. Pokud deficitem ACTH oba atrofie a přebytek ACTH vede ke hyperplazie a hypertrofie. Při chronické stimulace ACTH z buněk zona fasciculata transparentní lipidy postupně mizí a stávají se podobá Zona reticularis buněk. Kompaktní zona reticularis buňky se pomnoží se dosáhl vnější kapsle prostaty. Předpokládá se, že výrazně zvyšuje produkci ACTH kortizolu paprsku, čistá plocha poskytuje bazální sekrece glukokortikoidů.

Název „glukokortikoidů“ vlivem steroidů na metabolismus glukózy, ale to je nyní je název použít na sloučeniny, jejichž účinek je zprostředkován specifickými cytosolové receptory. Glukokortikoidní receptory jsou přítomny v téměř všech tkáních a zprostředkovávají většinu známých účinků těchto steroidů. Když je modifikace struktury přírodních glukokortikoidů vyrobené sloučeniny s vyšší aktivitu glukokortikoidů, vzhledem k jejich vysoké afinity k příslušným receptorům a další prodlouženou retenci v plazmě. Mnoho syntetických glukokortikoidu prakticky zbavené mineralokortikoidů vlastnosti, a proto nezpůsobuje retenci sodíku, hypertenze a hypokalémii.

molekulární mechanismy
Jednat, glukokortikoidy musí vstupovat do buňky a kontaktovat cytosolické proteiny - glukokortikoidní receptory, přičemž většina z nich je v komplexu s proteinem tepelného šoku ve dvou podjednotek (HSP-90). Po navázání HSP-90 podjednotek odpojit z receptorového proteinu, a komplex aktivován hormon-receptor vstupuje do jádra a interaguje s akceptoru jaderného chromatinu. Doména vázající DNA receptoru je bohatá na cysteinových zbytků, které tvoří cheláty zinku získat konformaci „zinkového prstu“. Hormon-receptorů komplex působí dvěma způsoby: 1) o vazbu na specifických místech jaderné DNA (glukokortikoidní citlivé prvky GlChE) - 2) interakce s jinými transkripčními faktory, jako je kV nukleární faktor (hlavní regulátor cytokinových genů). To mění exprese specifických genů vede ke čtení specifické mRNA je. Výsledné proteiny (v závislosti na expresi různých genů v různých cílových tkáních), inhibovat nebo aktivovat některé funkce buňky. Samotných, glukokortikoidního receptoru v různých tkáních stejné. Analýza cDNA lidského receptoru glukokortikoidů nalezeno jeho vysokou homologii s jinými geny receptoru steroidní hormony (mineralokortikoidy, estrogen, progesteron), trijodtyroninu receptorů a onkogenu v-erb doména steroid vázající se specificky váže glukokortikoidní receptor jsou glukokortikoidy, ale váží na kortizol a kortikosteron a mineralokortikoidní receptor, a s afinitou nejméně aldosteronu. Vazebná specificita tohoto receptoru je mineralokortikoidů závislá na přítomnosti 11-hydroxysteroid dehydrogenáza klasické cílové tkáni aldosteron ( „kortisolu kortizon zkrat“).
I když většina účinků zprostředkovaných glukokortikoidní receptor regulující expresi genů, některé účinky těchto sloučenin jsou realizovány, zřejmě přes receptory plazmatické membrány buněk.

Agonisty a antagonisty, glukokortikoidy

Studie ukázaly, agonisty glukokortikoidového receptoru a antagonisty, stejně jako steroidy se smíšenými efekty (částečné agonisty - parciální antagonisté). a nové ligandy těchto receptorů byly získány s větší specifičností vazby na receptory nebo aktivaci specifických genů.

agonisté
U člověka, glukokortikoidů agonisté jsou kortizol, syntetické glukokortikoidy (prednisolon, dexamethason), kortikosteronu a aldosteronu. Syntetické glukokortikoidy mají mnohem vyšší afinitu k receptory glukokortikoidů a glukokortikoidní aktivitou větší než kortizolu (v ekvimolárních koncentracích). Kortikosteronu a aldosteronu afinita na glukokortikoidní receptory jsou také poměrně velké, ale normální koncentrace těchto steroidů v plazmě je mnohem nižší než koncentrace kortisolu, glukokortikoid tak jejich účinky jsou zanedbatelné.

antagonisté
glukokortikoidu antagonisté vážou na glukokortikoidní receptor, ale nemají vliv na expresi genů, které jsou nezbytné pro manifestaci efektu. Tyto konkurovat agonisty steroidy (kortisolu) pro interakci s receptorem, a tím se zabránilo reakcím na kortisol. Ostatní steroidy samotné jsou částeční agonisté (t. E. Částečně reprodukovat účinky glukokortikoidů), ale v dostatečné koncentraci, aby kompetitivně inhibují reakci více účinných agonistů (t. E. Jsou částečné antagonisty). Mezi ně patří progesteron, 11-deoxykortizolu, MLC, testosteron a estradiol 17. Za fyziologických podmínek je však význam těchto hormonů jsou induktory nebo blokátory glukokortikoidů účinků je velmi nízká, protože jsou přítomny v krvi v nízkých koncentracích. Antagonistické vlastnosti glukokortikoidů antiprogestin RU 486 (mifepriston), který byl použit v Cushingova syndromu.

Předřazený výměník

Glukokortikoidy jsou obvykle inhibují syntézu DNA. Ve většině tkání, ale také inhibují RNA a proteinů a rychlost odbourávání bílkovin. Na jedné straně se zvyšuje množství substrátů přicházejících do zprostředkující výměnu, ale na druhé straně - špatný vliv na stav svalů, kostí, pojivové a lymfatické tkáně. Výjimkou jsou játra, kde glukokortikoidy stimulují syntézu RNA a bílkovin.

Metabolismu glukózy v játrech
Glukokortikoidy zvyšují procesy jaterní glukoneogeneze, stimulací enzymy jako fosfoenolpiruvatkarboksikinaza a glukóza-6-fosfatázy. Zvyšují citlivost jater na glukagon a zvyšuje průtok substrátů v játrech glukoneogenezi z jiných tkání, zejména svalů. Tento druhý účinek je lepší inhibiční účinek glukokortikoidů na absorpci aminokyselin a syntézu proteinů v jiných tkáních. Glukokortikoidy podporovat lipolýzu a zvyšuje uvolňování glycerolu a volných mastných kyselin v krvi a kyseliny mléčné ze svalu. Stimulace aktivity a glykogenu (v menší míře) inhibici odbourávání glykogenu, glukokortikoidy zvyšuje jeho rezervy v játrech. Tyto účinky vyžadují přítomnost inzulínu.

Periferní metabolismus glukózy
Glukokortikoidy inhibují vychytávání glukózy svaly a tukové tkáně. Spolu s dalšími účinky (jak je popsáno výše) může zvýšit sekreci inzulínu.

Vliv na tukové tkáně
V tukové tkáni převažuje lipolytický účinek glukokortikoidů je doprovázeno uvolňováním glycerolu a volných mastných kyselin. Je to částečně kvůli přímému vlivu těchto hormonů na lipolýzu, ale také hraje roli inhibice využití glukózy a permisivní účinek na lipolytických kroky jiných hormonů. Zároveň klasickým projevem nadměrného glukokortikoidů je ukládání tuku. Tento paradox lze vysvětlit tím, zvýšená chuť k jídlu pod vlivem glukokortikoidů a lipogenní účinku hyper-inzulinémie, rostoucí v takových podmínkách. Příčiny abnormální rozložení tuku s glukokortikoidy přebytku zůstávají nejasné. V typických případech je centrální obezita s ukládáním tuku v obličeji, krku a těla, ale ne v končetinách.

} {Modul direkt4

shrnutí

Vliv glukokortikoidů na meziproduktu výměny mohou být shrnuty následujícím způsobem:

1. Po jídle jejich účinky jsou minimální. Nicméně, během období půstu glukokortikoidů zajistit ukládání glukózy v plazmě v důsledku aktivace glukoneogeneze, jaterní glykogenu depozice a zvýšenou periferní uvolňovací vrstvy oxidací.
2. Zvyšuje produkci glukózy v játrech, jakož i syntézu RNA a proteinů v játrech.
3. V svalu, glukokortikoidy zvyšují katabolické procesy (např. E. inhibovat příjem a metabolismus glukózy a syntézu bílkovin, a také stimuluje uvolňování aminokyselin).
4. Tukové tkáně stimuluje lipolýzu.
5. Glukokortikoidy nedostatečnost se vyznačuje gipoglikeminy zatímco jejich nadbytečné - hyperglykémie, hyperinzulinémie, svalová atrofie a tělesné hmotnosti s abnormálním tuku.

Účinek na jiných tkání a funkcí

pojivové tkáně
Přebytek glukokortikoidů pro inhibici proliferace a funkce fibroblastů, což vede ke ztrátě kolagenu a pojivových tkání a tím ke ztenčení kůže, snadný zraňující, tvorba tahových pásků a špatné hojení ran.

ostatky
Fyziologická role glukokortikoidů na regulaci kostního metabolismu a homeostázy vápníku není znám. Nicméně přebytek glukokortikoidů přímo inhibuje kostní nádor, inhibici proliferace buněk a syntézu RNA, protein, kolagen a kyselina hyaluronová. Superphysiological první glukokortikoidy dávek a stimulují resorpci kosti působením (alespoň částečně) prostřednictvím mechanismu RANKL-RANK-OPG. To vede k osteolýzy a zvýšení úrovně biochemických markerů kostního metabolismu. Kromě toho, glukokortikoidy potencují účinek parathyroidního hormonu (PTH) a 1,25 (OH) D, což dále zvyšuje resorpci kosti. Nicméně, chronická přebytek glukokortikoidů ztrátu kostní hmoty, je zejména v důsledku inhibice procesů tvorbu kosti.

metabolismus vápníku
Glukokortikoidy prudce snížit absorpci vápníku ve střevech, které mohou vést k určitému snížení jeho hladiny v séru. Teoreticky by měla přispět k rozvoji sekundární hyperparatyreózy udržet normální koncentrace vápníku v séru. Kromě toho, glukokortikoidy mohou přímo stimulovat sekreci PTH. Ve skutečnosti se však u pacientů léčených glukokortikoidy, úroveň intaktní PTH prakticky beze změny. Předpokládá se, že inhibice absorpce vápníku ve střevě působením glukokortikoidů je v důsledku jejich antagonismu vůči působení 1,25 (OH) D, protože ani syntéze aktivních metabolitů vitaminu D, ani jejich obsah není snížena v plazmě. Ve skutečnosti, je úroveň 1,25 (OH) D se přebytek glukokortikoidů může dokonce zvýšit v důsledku snížení koncentrace fosforu v sekreci PTH zesílení sérum, přímou stimulací 1-hydroxylázy v ledvinách a / nebo snížit citlivost střevních buněk na 1,25 (OH) D. Glukokortikoidy také zvýšit vylučování vápníku, a jejich přebytek je často detekována hyperkalciurii. Snižují a tubulární reabsorpce fosfátu, která vede k poklesu fosfátů a hladiny fosforu v séru.
Tak, s přebytkem bilance glukokortikoidy vápníku v důsledku snížené vstřebávání vápníku a zvyšují jeho vylučování v moči se stává negativní. Obsah vápníku v séru je uložen na úkor posilování resorpci kostí. Inhibice tvorby kosti a zvyšuje kostní resorpce nevyhnutelně vést k osteoporóze, který je často hlavní komplikací spontánního nebo iatrogenní přebytek glukokortikoidů.

Růst a vývoj
Glukokortikoidy urychlení zrání mnoha systémů a orgánů plodu, podporovat diferenciaci tkání, i když mechanismy jejich účinku zůstává nejasný. Jak bylo uvedeno výše, mají výhodně glukokortikoidní takže tyto katabolické effektami- jejich anabolické účinky mohou být v důsledku interakce s dalšími růstovými faktory. Glukokortikoidy stimulují produkci povrchově aktivní látky v plicích plodu a urychlují tvorbu jater a enzymových systémů zažívacího traktu.
Přebytek glukokortikoidy inhibuje růst dětí, a to je hlavní komplikací léčby glukokortikoidy v dětství. Tento účinek může být důsledkem přímého účinku glukokortikoidů na kosti, i když důležitou roli hraje také snižují sekreci růstového hormonu (GH) a inzulínu podobný růstový faktor syntézy 1 (IGF-1).

Krevní buňky a funkce imunitního systému

1. erytrocyty. Glukokortikoidy nemají prakticky žádný vliv na erytropoézu a koncentrace hemoglobinu. Ačkoli Cushingův syndrom a Addisonova nemoc je někdy uvedeno v tomto pořadí polycythemia a anémie, tyto změny jsou pravděpodobně spojeny se změnou v metabolismu androgenů.
2. leukocyty. Glukokortikoidy zvýšení počtu neutrofilů v krvi, urychluje jejich odchod z kostní dřeně, zvýšení jejich poločas období a oddálit přechod do extravaskulárního prostoru. Úvod glukokortikoidy vede ke snížení počtu lymfocytů, monocytů a eozinofilů v krvi, zejména zrychluje pohyb těchto buněk do extravaskulárního prostoru. Pro adrenální insuficience se vyznačuje protilehlými změnami - neutropenie, lymfocytóza a eozinofilii. Glukokortikoidy také inhibují migraci zánětlivých buněk (neutrofily, monocyty a lymfocyty) do místa zranění, které se zdají být základem pro protizánětlivou aktivitu a zvýšenou citlivostí k infekci, která je pozorována v chronickém užívání těchto steroidů. Glukokortikoidy snížit lymfocytů a produkci mediátorů a efektorů imunitního systému.
3. Imunologické účinky. Glukokortikoidy ovlivňovat mnoho aspektů imunitních a zánětlivých reakcí, včetně, jak je uvedeno výše, mobilizaci a funkci lymfocytů. Tyto steroidy inhibují fosfolipázy₂ - klíčový enzym syntézy prostaglandinů. Tento účinek je zprostředkován skupinou peptidů zvaných lipocortin nebo annexinu. Glukokortikoidy také narušit sekreci lymfokinů (jako je například IL-1), při zpracování antigenů, produkci protilátek a clearance jiné funkce lymfocytů, což vede v kostní dřeni a brzlíku. Imunitní systém je zase má vliv na systém HPA: IL-1 stimuluje sekreci CRH a ACTH. Přestože glukokortikoidy se tradičně používají jako protizánětlivé a / nebo imunosupresivní činidla v malých dávkách, mohou přispívat k zánětlivé odpovědi na poranění.

oběhový systém
Glukokortikoidy zvýšení objemu minut, ale zároveň zvyšují tonus periferních cév, pravděpodobně vzhledem k potenciaci jiných vazokonstriktorů (například katecholaminy). Tyto steroidy také regulaci exprese adrenoceptory. Proto je důraz na pozadí glukokortikoidů nedostatek může způsobit žáruvzdorného šok. Nadbytek glukokortikoidů zvyšuje arteriatnoe tlaku nezávislý vliv na mineralokortikoidní receptory. Frekvence a přesná příčina hypertenze u těchto neurčitě, ale v tlakovací mechanismů, s velkou pravděpodobností, renin-angiotenzinový systém, tak jak je glukokortikoidy regulují produkci reninu substrátu - prekurzor angiotensinu I.

funkce ledvin
Glukokortikoidu účinky na metabolismus vody a minerálních zprostředkovaných jak mineralokorti-koidnymi (retence sodíku, hypokalémie a hypertenze) a receptory glukokortikoidů (zvýšení rychlosti glomerulární filtrace v důsledku zvýšení srdečního výdeje, nebo přímým účinkem na zadržování soli a vody v ledvinách). Ve skutečnosti, steroidy, jako je beta-metazon nebo dexamethason, které mají velmi slabou mineralokortikoidní aktivitu, zvýšení vylučování sodíku a vody. Při poklesu glukokortikoidy nedostatečnost rychlost glomerulární filtrace, a pacient není vyrovnat se s nedostatkem vody. To může být usnadněno, a zvýšená sekrece ADH, pozorován při selhání Glu-kokortikoidnoy.

Centrální nervový systém
Glukokortikoidy mohou snadno proniknout do hlavy mozg- ačkoliv jejich fyziologická role v regulaci funkce CNS je nejasný, přebytek nebo nedostatek těchto steroidů má silný vliv na chování a kognitivní funkce.

1. Nadbytek glukokortikoidů. Nadbytek glukokortikoidů zpočátku vyvolává euforii, ale pokračování akce existují různé psychologické změny, včetně podrážděnost, emoční labilita a deprese. Zřídka pozorovány hyperaktivita nebo obsedantní chování. U pacientů s bipolární poruchou může vymazat psychózu. Mnoho pacientů si také poznamenal, zhoršení paměti a potíže se soustředěním. Jiné centrální účinky glukokortikoidů zahrnují zvýšené chuti k jídlu, snížené libido a poruchy spánku se zkrácením jeho rychlé prodlužování fáze a fáze II.
2. Nedostatek glukokortikoidů. U pacientů s primární adrenální insuficience se vyznačuje tím, apatie, deprese a podrážděnost, negativismu, a sklon k samoty. Chuti k jídlu se snížil, ale ten pocit chuti a čichu zhoršuje potravin.

Účinky na jiné endokrinní funkce

1. funkce štítné žlázy. Základní úroveň TSH obvykle zůstává normální, i když přebytek glukokortikoidů inhibuje jeho syntézy a sekrece. Často se sníží a TSH reakci na TRH. Vzhledem ke snížení celkové koncentrace TSH T₄, obvykle nižší, než je obvyklé, ale obsah volného T₄ To se nemění. Hladiny celkového a volného T₃ může být snížena, protože zlomeného přebytek glukokortikoidů transformaci T₄ v T₃ a zvýšení vzdělání pT₃. Navzdory této manifestaci hypotyreózy chybí.
2. Pohlavních žláz. U mužů, sekrece glukokortikoidů inhibovat gonadotro-piny, které je zobrazeno oslabuje jejich reakci na hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) a snížení koncentrace testosteronu v plazmě. U žen, glukokortikoidy také inhibují odezvu luteinizačního hormonu (LH) na GnRH. V důsledku snížené produkce estrogenu a progesteronu, anovulace a amenorey vyvíjí.

jiné účinky

1. Vředové choroby. Úloha steroidů jako příčiny vývoje nebo recidivy peptického vředu pochybností, ale stále glukokortikoidů, bez ohledu na další faktory zvyšují relativní riziko vředové choroby je přibližně 1,4krát. Pokud pracují společně s nesteroidních protizánětlivých léků, toto riziko se zvyšuje mnohem více.
2. Oční účinky. Nitrooční tlak je závislý na úrovni glukokortikoidů v krvi a mění paralelní její denní kolísání koncentrací v plazmě kortizolu. U pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem přebytek glukokortikoidů také zvýšení nitroočního tlaku. Na pozadí terapie glukokortikoidy byl pozorován vývoj šedého zákalu. Nadbytek endogenní nebo exogenní glukokortikoidy může vést k centrální serózní chorioretinopatie s akumulací subretinální exsudátu.

nadledvin androgenů

Nadledvin androgenů (androstendionu, DHEA a DHEA-sulfát), je v podstatě prostý jeho vlastní biologickou aktivitu, a pouze na obvodu převedeny na aktivní hormony mužských pohlavních - testosteron a dihydrotestosteron. Například, DHEA, DHEA vytvořené ze síranu a přímo vylučován v nadledvinách, převede se v periferních tkáních na androstendion - nejbližší prekurzor aktivních androgenů.

muži
U mužů s normální gonadální konverzi funkce nadledvin androstendionu na testosteron určuje alespoň 5% z celkové produkce tohoto hormonu, a proto hraje prakticky žádnou roli. U dospělých mužů zvýšená sekrece androgenů nadledvin nemá žádné klinické důsledky. Nicméně, u chlapců to může způsobit předčasné zvýšení velikosti penisu a vzhled sekundárních pohlavních znaků.

ženy
U žen, obvodová konverze nadledvin androstendionu na testosteron významně přispívá k celkové produkci androgenů. V folikulární fáze menstruačního cyklu je určena nadledvinek prekurzory produkci testosteronu 2/3 a 1/2 výroby dihydrotestosteron. V polovině cyklu vaječníků zvyšuje příspěvků a nadledvin prekurzorů tvoří pouze 40% z celkové produkce testosteronu.
Porušení funkce nadledvin u žen s Cushingovým syndromem, kongenitální adrenální hyperplazie a rakoviny žláz je doprovázena zvýšenou sekrecí adrenálních androgenů a periferní konverze steroidů ve výsledcích testosteronu v vzhledu akné, hirsutismu a virilizace.