Kortizolu a nadledviny androgenů

steroidogeneze
Hlavní hormony kůry nadledvin, jsou kortizol, aldosteron a androgenů.
Syntetická cesta z adrenálních steroidů byly objasněny na základě analýzy steroidů enzymy. Většina z těchto enzymů patří do skupiny oxidáz P450. P450_SCC (CYP11A kódovaná genem lokalizován na chromozómu 15) štěpí postranního řetězce cholesterolu. R450s11 enzymu (kódovaná genem CYP11 1, který se nachází na chromosomu 8) katalyzuje hydroxylaci 1 11 11-deoxykortizolu a deoxykortikosteron (DOC), v daném pořadí, za vzniku kortizolu a kortikosteronu v ok oblastech a nosníku. Buňky Zona glomerulosa 2 CYP11 gen (také lokalizován na chromozomu 8) kóduje enzym R450aldo (aldosteronsyntázy), který katalyzuje 11-hydroxylace, 18-hydroxylace a oxidace-18 11-OK, transformace na kortikosteronu a další - až 18-hydroxylu sikortikosteron a aldosteron. Všechny tyto reakce probíhají v mitochondriích buněk. V endoplazmatickém retikulu P450c17 enzymu (kódovaná genem CYP17, který se nachází na chromozomu 10) má 17 -gidroksilaznoy a 17,20-lyázy aktivity. Zde R450s21 enzymu (CYP21A2 gen kódován) hydroxylace progesteron a 17-hydroxyprogesteron 21-tého atomu uhlíku. W a -gidroksisteroiddegidrogenaznoy ^5.4-isomerasy má stejný mikrosomální enzym, který nepatří do skupiny cytochromu P450.

Zone a steroidogeneze
Vzhledem k rozdílům ve enzymů glomerulárních a dvou vnitřních zón kůry nadledvin funguje jako dvou žláz, které jsou rozdílně regulované a vylučují různé hormony. Takže v glomerulární zóně, produkovat aldosteron, není 17-hydroxylázy, a proto nemohou být syntéza 17 ° C-17 -gidroksiprogesterona hydroxypregnenolone a je prekurzorem kortizolu a adrenálních androgenů. Syntéza aldosteronu buněk této zóny je nastavitelná renin-angiotenzinového systému a draslík.
Beam a čisté zóny vyrábět kortizolu, androgenů a malé množství estrogenu. Tyto zóny jsou upraveny zejména ACTH. Nejsou vyjádřeny CYP11V2 gen (kódující R450aldo), a proto přeměnu 11-OK v aldosteronu nemožné.

Absorpce a syntéza cholesterolu
Syntéza kortizolu a androgenů v nosníku a čistých pásem (stejně jako při syntéze jiných steroidních hormonů) začíná s cholesterolem. Hlavním zdrojem cholesterolu pro nadledvinek jsou plazmatické lipoproteiny, ačkoli cholesterol se syntetizuje z kyseliny octové a v samotných nadledvin. Cholesterol podíl pocházející z LDL, což představuje 80% svých rezerv v nadledvinkách. Po stimulaci těchto žláz jsou rychle steroidy syntetizovány z malého množství volného cholesterolu. Současně aktivuje hydrolýzu uložených esterů cholesterolu, zachycení lipoprotein amplifikován z plazmy a urychluje syntézu cholesterolu z acetátu. Tyto rychlé reakce zprostředkovaná regulace steroidogeneze akutní proteinu (hvězda) - mitochondriální fosfoprotein, který urychluje transport cholesterolu z vnější do vnitřní mitochondriální membrány. Genové mutace STAR základem kongenitální adrenální hyperplazie lipoidní, přebírá je narození vyznačuje závažným nedostatkem kortizolu a aldosteronu.

metabolismus cholesterolu
Reakce, omezení rychlosti steroidogeneze v nadledvinách, je přeměna cholesterolu pregnenolonu, a že tato reakce je hlavním předmětem ACTH vlivu. To se vyskytuje v mitochondriích a obsahuje dvě hydroxylace následuje štěpení postranního řetězce cholesterolu. Všechny tyto transformace jsou katalyzovány jednoho enzymu - CYP11A. Každý stupeň vyžaduje přítomnost kyslíku a elektronového páru, který slouží jako donor NADPH. Flavoprotein adrenodoxin přenáší tyto elektrony na protein adrenodoxin železo-oxid a jeho CYP11A. Jako adrenodoxin a adrenodoxin účasti v reakci katalyzované CYP11B1. Přenos elektronů cytochromu P450 mikrosomálních dochází s P450 reduktáza (druhý flavoprotein). Pregnolon vytvořena pro další transformace musí opustit mitochondrie.

Syntéza kortizolu
syntézy kortizolu předchází 17-hydroxylací pregnenolonu tvořit -gidroksipregnenolona 17 pod působením enzymu CYP17 v hladkém endoplazmatickém retikulu. Potom se 5,6-dvojná vazba v 17 -gidroksipregnenolone přeměněna 4,5-dvojné vazby působením enzymu komplexu W-hydroxysteroid dehydrogenáza: ^5.4-oksosteroidizomerazy, který je také lokalizován v hladkém endoplazmatickém retikulu. Alternativní (méně významná) reakce vyskytující se v oblasti paprsku snižuje konverzi pregnenolonu na progesteron a dále - 17 -gidroksiprogesteron.
V další fázi, která se opět objeví v mikrosomech a katalyzované CYP21A2, je 21-hydroxylace 17 -gidroksiprogesterona za vzniku 11-deoxykortizolu. Tato sloučenina se podrobí na 11-hydroxylací v mitochondriích (CYP11B1) za vzniku kortizolu. Paprsek a oblasti síťoviny jsou vytvořeny jako 11-ok, 18-gidroksidezoksikortikosteron a kortikosteronu. Nicméně, jak bylo uvedeno výše, nedostatek v těchto zónách CYP11B2 mitochondriální enzym eliminuje možnost syntézy aldosteronu v nich. V bazálních podmínek (tj. V nepřítomnosti napětí) rozsahů rychlosti sekrece kortizolu od 8 do 25 mg (22 až 69 mM), průměrně 9,2 mg (25 umol) za den.

Video: Kortizol a sporty

syntéza androgen
Vzdělání nadledvin androgenů z pregnenolone a progesteron vyžaduje předchozí hydroxylaci 17 (CYP17), což je nemožné v glomerulární oblasti. Největší množství androgenů je tvořen konverzí sloučeniny -gidroksipregnenolona 17 až 19 atomy uhlíku, - DHEA a DHEA-sulfát. Mikrosomální 17,20-desmolase (CYP17) se oddělí od 17 -gidroksipregnenolona její postranní řetězec dvou-uhlíku v poloze 17, což vede k tvorbě DHEA, který obsahuje ketoskupinu v poloze C₁₇. DHEA za sulfokinazy převede na DHEA-sulfát (reverzibilní reakce). Další adrenální androgenu, androstendion, vytvořené zejména z DHEA (za působení CYP17) a případně i 17 -gidroksiprogesterona (také za působení CYP17). Androstendionu může být přeměněn na testosteron, když nadledvinky vylučovat minimální množství druhé. Samy o sobě, nadledvin androgenů (DHEA, DHEA-sulfát, androstendionu) mají velmi slabou androgenní aktivitu a maskulinizující účinek těchto sloučenin je vzhledem k jejich periferní konverze na aktivnější androgen - dihydrotestosteron a testosteronu. DHEA a DHEA-sulfát jsou vylučovány nadledvinek ve velkém množství, než androstendionu, ale kvalitativně druhý je důležité, protože je snadnější otočení na periferii testosteronu. V poslední době bylo prokázáno, že syntéza některých steroidních hormonů se vyskytuje v nervové tkáni a srdce, kde jsou, zdá se, jako parakrinní nebo autokrinních faktorů. Steroidů enzymy (např, W-hydroxysteroid dehydrogenázy a aromatázy) jsou vyjádřeny v mnoha tkáních.

regulace sekrece

Sekrece CRH a ACTH
ACTH, tropní hormon k nosníku a síťkou nadledvin zón je hlavním regulátorem kortizolu a nadledvin androgenů výroby. Nicméně úprava těchto postupů hrají roli, a látky vyráběné v nadledvinách samotných - neurotransmiterů, neuropeptidů a oxidu dusnatého. Sekrece ACTH, podle pořadí, je regulován CNS a hypothalamus, kde vyráběné neurotransmitery, kortikotropin uvolňující hormon (CRH) a arginin vasopresin (AVP). kontrola Neuroendokrinní sekrece CRH a ACTH dosaženo třemi mechanismy.

Účinek ACTH z kůry nadledvin
Již během prvních minut po podání ACTH zvyšuje hladinu steroidu v plazmě. Nadledvinky zvýšená syntéza RNA, DNA a bílkoviny. Chronická stimulace ACTH vede k hyperplazii a hypertrofii nadledvin, a naopak - nedostatek ACTH inhibuje steroidů a je doprovázena kůry nadledvin atrofie, snížení hmotnosti těchto žláz a proteinu a nukleových kyselin v něm.

ACTH a steroidogeneze
CRF se váže s vysokou afinitou na jejich receptory na plasmatickou membránu buněk kůry nadledvin, která vede k aktivaci adenylátcyklázy a zvýšení množství cAMP v buňkách. Ten zase aktivuje intracelulární proteinové kinázy a hvězda. Zvýšení cholesterolesterasa aktivitu, inhibují syntézu esterů cholesterolu a zvyšuje zachycování lipoprotein kůru nadledvin. To vše urychluje tvorbu volného cholesterolu a jeho interakce s enzymy štěpí postranní řetězec (P450scc nebo CYP11A1) za vzniku A5-pregnenolon. Tato reakce, jak již bylo zmíněno, omezení rychlosti steroidogeneze.

} {Modul direkt4

neuroendokrinní regulace
sekrece kortizolu přísně kontrolována ACTH a koncentrace kortisolu hladiny ACTH v plasmě se pohybuje paralelně. Neuroendokrinní regulace kůry nadledvin se skládá ze tří mechanismů: 1), epizodické sekrece a regulace denního ritma- 2) reakcí hypotalamus-hypofýza-nadledviny) systému (HPA na stres-3) inhibici sekrece ACTH kortizolu prostřednictvím mechanismu zpětné vazby.

1. Cirkadiánní rytmus. Na epizodickou sekrece kortizolu diurnální rytmus uložené definováno centrálního nervového systému, který reguluje množství emisí a amplitudy sekreční CRH a ACTH. Sekrece kortizolu, nízká v pozdních večerních hodinách, pokračovaly v poklesu v prvních hodinách spánku. Pak se začne zvyšovat, ale po probuzení opět klesne. Pro maximální sekreci kortizolu do asi polovina z celkového denního množství. Na pozadí postupného snížení kortizolu v odpoledních hodinách stouply nižší amplitudě spojené s příjmem potravy a tělesnou aktivitu. Dynamika sekrece kortizolu může výrazně lišit od osoby k osobě, a to i ve stejné osobě v závislosti na povaze spánku, cyklu světlo-tma a časování jídel. Cirkadiánní rytmus sekrece také změny ve fyzickém (závažné onemocnění, operace, úraz a hladovění) a psychického stresu (strachu, endogenní deprese, manické fáze maniodepresivní psychózy). To je narušena a patologických procesů v centrálním nervovém systému a hypofýzy, Cushingův syndrom, kortizolu metabolické změny, chronické selhání ledvin, a alkoholismu. Cyproheptadin s antiserotoninergicheskim účinek potlačuje cirkadiánní rytmus sekrece kortizolu, ale jiné léčivé látky obvykle nemají měnit.
2. Reakce na stres. ACTH a kortisolu plazmatické hladiny jsou zvýšené v prvních minutách operaci nebo poklesu hladiny glukózy v plazmatu prodloužena stres eliminuje diurnální rytmus sekrece těchto hormonů. Reakce na stres začíná v centrálním nervovém systému a je doprovázen zvýšenou sekrecí CRH a ACTH. Předchozí podání glukokortikoidů, jakož i jejich rozšířené endogenních produktů v Cushingova syndromu, blokuje ACTH a kortisolu reakce na stres. Naopak, po adrenalektomii ACTH reakci na stres se zvyšuje. Regulace systému HPA je zapojen a imunitní systém. Například, interleukin-1 (IL-1), stimuluje sekreci ACTH a kortisolu blokuje IL-1 syntézy.
3. Inhibice mechanismu zpětné vazby. Třetí mechanismus regulující sekreci ACTH a kortisolu je inhibice sekrece glukokortikoidů, které negativní zpětnou vazbou mechanismus působí na hypotalamus a hypofýzy. Že jejich účinek je realizována dvěma způsoby.

Prudké brždění sekrece ACTH je závislá na rychlosti zvyšování úrovně glukokortikoidů, ale ne na jejich dávce. Reakce probíhá rychle (během prvních minut), krátké trvání (méně než 10 minut), a je zprostředkována, se zdá být membrány, spíše než klasické cytosolové receptory glukokortikoidů. Zpožděné a prodloužená potlačování sekrece ACTH závisí na době působení glukokortikoidů, a jejich dávkování. Když prodloužené podání hladiny glukokortikoidů, ACTH nadále klesá a ztrácí citlivost na stimulující vlivy. Nakonec toto vede k úplnému zastavení sekrece CRH a ACTH a atrofie paprsku a retikulární zón kůry nadledvin. Toto potlačení systému HPA je realizována, zdá se, že prostřednictvím klasické receptory glukokortikoidů.

Účinek ACTH na produkci androgenů
Výroba nadledvin androgenů u dospělých se řídí také ACTH. Daily rim sekrece DHEA a androstendion shoduje s těmi, ACTH a kortizolu. ACTH rychle zvyšuje hladiny DHEA a androstendion v plazmě a glukokortikoidy snížit jejich obsah. DHEA-sulfát se pomalu metabolizuje a je tedy v průběhu dne, kdy hladina v plazmě je stabilní. Dlouhou dobu jsme předpokládali existenci určitého hypofýzy hormon, který reguluje sekreci androgenů nadledvin, ale toto nebylo potvrzeno.

Metabolismus kortizolu a androgenů nadledvin

V průběhu jejich metabolismu tyto steroidy ztrácejí aktivitu a tvořit konjugáty s kyselinou glukuronovou a sírovou rozpustnosti získává vody. Neaktivní konjugované sloučeniny snadno vylučovány močí. Metabolizmu steroidů a konjugace dochází především ve výstupu moči pecheni- 90% těchto metabolitů.

Metabolismus a vylučování kortizolu
Před jeho eliminaci v kortizolu v moči podstoupí různé transformace. V nezměněné výkonem menším než 1% vylučovaného kortizolu.

Přeměna v játrech
Mezi metabolických přeměnách kortizolu v játrech nejdůležitější, z kvantitativního hlediska se jedná o nevratný inaktivace ⁴-reduktázy, které se regeneruje 4,5-dvojné vazby v kruhu A. Produkt této reakce digidrokortizol, působením 3-gidroksistero iddegidrogenazy přeměněn tetrahydrokortisol. Významná množství kortizolu je také vystavena působení 11 - gidroksisteroiddegidro dehydrogenázy, stává biologicky neaktivní kortizon, který pod vlivem výše uvedených enzymů je vytvořena tetragidrokortizon. Tetrahydrokortisol a tetragidrokortizon může být kyselina kortoevye. Všechny tyto transformace způsobí vylučování přibližně stejných množství kortizolu a kortizonu metabolitů. V metabolismu kortizolu a kortizonu jsou také vytvořené a kortoly kortolony a (v menší míře) jiné sloučeniny (např., 6 -gidrokortizol).

Konjugace v játrech
Více než 95% z kortizolu a kortizonu metabolitu v játrech za vzniku konjugátů se zbytky kyseliny glukuronové a kyseliny sírové, a v této formě jsou znovu zavedeny do krve a je vylučován v moči. Kvantitativně důležitější je konjugace s kyselinou glukuronovou (ve skupině s hydro-ksilnuyu v Z-poloze).

Změny vůle a metabolismus
Na kortizolu metabolismu, řada podmínky ovlivňují. V dětství a ve stáří se zpomalil. Chronické onemocnění jater doprovázeno snížením vylučování metabolitů kortisolu v moči, i když jeho koncentrace v plazmě zůstává normální. V hypotyreózy metabolismus kortizolu zpomaluje a snižuje jeho vylučování močí. Hypertyreózy, vyznačující se tím, protilehlých změn. Clearance snížena kortizolu během půstu a anorexie, stejně jako v průběhu těhotenství (vzhledem k vyšším úrovním DRG). U kojenců 6 -gidrokortizol stává více a více kortizolu. Totéž platí v průběhu těhotenství, estrogeny, onemocnění jater a dalších vážných chronických onemocnění, jakož i pod vlivem drog, které indukují syntézu jaterních mikrozomálních enzymů (barbituráty, fenytoin, mitotan, aminoglutethimid a rifampicin). Fyziologický význam těchto změn je malý. Jsou však doprovázen poklesem v moči 17-gidroksikortikosteroidov moči. Tyto podmínky a silnější léky ovlivňují metabolismus syntetických glukokortikoidů a tím urychlení metabolismu a clearance z nich může mít vliv na jejich koncentraci v plazmě.

Kortizol a kortizon zkrat
výměna sodno-draselného v distálním nefronu regulovaného aldosteronu. Tento účinek je zprostředkován receptory mineralokortikoidů ledvin. V in vitro podmínky afinitní glukokortikoidy a mineralokortikoidní receptory na kortisol stejné. Nicméně in vivo, a to i malé posuny v úrovni aldosteron změnit výměny sodík-draselného v ledvinách, zatímco volný a biologicky aktivní kortizol zbaven takového účinku, a to navzdory skutečnosti, že jeho koncentrace v krvi je mnohem vyšší koncentrace aldosteronu. Tento zdánlivý paradox je vysvětlen působením intracelulární enzym - 11-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2 (11 -HSD2), který převádí kortizolu do neaktivního kortisonu a tím chrání receptory mineralokortikoidů z interakcí kortizolu. Nicméně, při velmi vysokých hladinách kortizolu v krvi (např. V závažných Cushingovým syndromem) překonává tento ochranný mechanismus. Aktivace kortizolu mineralokortikoidní receptor zvyšuje extracelulární objem, hypertenze a hypokalémii. Léčivá látka lékořice (kyselina glitsirizinovaya) inhibuje 11 -HSD2 kortizolu a umožňuje volný přístup k renální mineralokortikoidní receptory, což způsobuje hypokalémii a krevní tlak. Kromě toho, v některých tkáních přítomen izoenzym 11-hydroxysteroid-dehydrogenázy (11-HSD1), konverze neaktivní kortizon na kortisol. Exprese tohoto enzymu v kůži vysvětluje účinnost kortizonu mastí. Důležitější je, že 11-HSD1 je exprimována v játrech. Tedy, v případě, že ledviny inaktivuje kortisol, kortison v otáčení, je možné, že opačný proces v játrech. 11-HSD1 exprese v tukové tkáni, může vysvětlit vývoj abdominální obezity a metabolického syndromu, kde hladiny kortizolu nejsou zvýšené.

Metabolismus a vylučování nadledvin androgenů
Během metabolismu dochází nadledvin androgenů nebo jejich rozklad a inaktivaci, nebo převod do více aktivních sloučenin - testosteron a dihydrotestosteron. V nadledvinkách se DHEA se snadno převádí na DHEA-sulfát, který patří do první místo mezi androgeny vylučované těchto žláz. Játra a ledviny také převádí sulfát DHEA na DHEA, nebo ⁴-androstenedione. DHEA-sulfát nebo vylučován ledvinami v nezměněné formě nebo převede na 7 - 16 a hydroxylované deriváty a po snížení v poloze 17 - v ⁵-a androstenediol sulfát. Androstendionu nebo testosteronu je transformován, nebo (po redukci 4,5-dvojné vazby) v etioholanolon nebo androsteron, z něhož snížením poloze 17 jsou příslušně vytvořeny etioholandiol a androstendiol. Androgen cílové tkáně, testosteron se sníží na 5-poloze, soustružení na dihydrotestosteron, který se po vosstanavleniju ZA poloze formy androstendiol. Metabolity androgenů ve formě glukuronidů nebo sulfáty jsou vylučovány močí.