Metabolismus lipidů u HIV

Pozorované změny mohou být v důsledku infekce HIV samotné, antivirové terapie, změny ve složení těla a obnovení imunitního systému. Léčba poruch metabolismu lipidů u HIV infikovaných pacientů vyžaduje zvážení všech těchto faktorů.
HIV infekce, zejména v pozdějších stádiích, je spojeno s mírným zvýšením hladiny triglyceridů a cholesterolu lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL). Tento nárůst přičíst pomalé clearance triglyceridů a (v menší míře) zvýšení produkce VLDL.
Schopnost zvýšit úroveň triglyceridů má řadu antivirotik. Ritonavir (pravděpodobně v důsledku stimulace produkce VLDL) zvyšuje jejich úroveň na 2-3. Při pokusech in vitro se léčivo inhibuje rozpad apolipoproteinu B, která se podílí na tvorbě VLDL částic. V jiné studii, zvýšení produkce VLDL je způsobena aktivací jaterních proteinů, které se vážou DNA sterolu regulované prvek. Vzhledem k tomu, Ritonavir inhibuje enzym CYP3A4 v játrech, zvyšuje koncentraci jiných SP, degradovatelné enzymem. Údržba dávky ritonaviru (100 mg dvakrát denně) rovněž zvyšují úroveň triglyceridů, i když v menší míře. Kombinace lopinaviru s ritonavirem zvýšené hladiny triglyceridů a VLDL cholesterolu v plasmě zdravých dobrovolníků, v daném pořadí, o 83 a 33%. V prospektivní studii amprenaviru u HIV infikovaných pacientů nalačno koncentrace triglyceridů se zvýšil o 90%. Několik minimální zvýšení triglyceridů (o 42-50%) byla pozorována při podávání nelfinavir. Nicméně, ne všechny IP vliv zavedení úrovně triglitseridov- indinavir a atazanavir u zdravých dobrovolníků neměl žádný vliv na obsah těchto lipidů.
NRTI vliv na metabolismus lipidů byl nedostatečně zkoumán. V některých (ale ne všechny) studií, zvýšení hladiny triglyceridů pozorován při uplatňování stavudina- tenofovir nečiní takovou akci. Není zjištěny změny triglyceridů metabolismus a použití NNRTI nevirapin.
Lipodystrofií a lipohypertrofie infekce HIV je také spojena se zvýšenými hladinami triglyceridů. V jedné úrovně populace studie triglyceridů nad 300 mg% byla zjištěna u 57% pacientů s takové modifikace distribuce tuku. Je však jasné, zda je to způsobeno změnou ve složení těla nebo antivirové terapii.
V časných stádiích infekce HIV cholesterolu lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) je snížena. Účinná léčba je doprovázena růstem ukazatele bez ohledu na drogách. Možnost přímého účinku SP na metabolismus cholesterolu (bez ohledu na jejich účinek na HIV), byla testována na zdravých dobrovolnících. Indinavir, ritonavir, lopinavir / ritonavir a atazanavir není zvedli hladinu LDL cholesterolu v krvi. Zvýšení tohoto ukazatele byla pozorována u HIV infikovaných pacientů léčených NNRTI (nevirapin). Při výměně SP na NNRTI (nevirapin a efavirenz), zvýšené hladiny LDL cholesterolu přetrvával. To znamená, že účinek HIV infekce je způsobena, se vší pravděpodobností, ne přímý účinek SP a potlačení aktivity HIV a zlepšování stavu pacientů.
V časných stádiích infekce HIV (před klinických projevů onemocnění), cholesterolu lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) se sníží na 25-35 mg%. S progresí onemocnění Tento index se snížil o více než polovinu ve srovnání s výchozím stavem. Důvodem tohoto poklesu je nejasný. Ve studii populační našel snížení HDL cholesterolu u HIV infikovaných pacientů léčených inhibitory proteázy. Nicméně v dalších studiích dopad šetření na tomto obrázku nebyl potvrzen ani u HIV infikovaných pacientů nebo zdravých dobrovolníků. Ve skutečnosti, nelfinavir, amprenavir, a atazanavir dokonce zvýšil HDL cholesterolu u 13-21%. V prospektivní studii NNRTI nevirapin zvýšil počet pacientů infikovaných HIV, o 50%. Efavirenz také zvýšil ji na 15-23%. Účinek efavirenzu a nevirapinu byl udržován (i když to bylo vyjádřeno poněkud slabší) při výměně SP na NNRTI. V důsledku toho je zvýšení hladiny HDL cholesterolu je způsobeno, se vší pravděpodobností se jedná o léčbu NNRTI. Některé studie zjistily, pokles tohoto ukazatele u HIV infikovaných pacientů s lipodystrofií, ale není jasné, jak je spojena s infekcí virem HIV.
Mezinárodní společnost AIDS vytvořil pokyny pro diagnostiku a léčbu dislipoproteinemia u HIV infikovaných pacientů. hladovění hladiny lipidů by mělo být stanovit před začátkem nebo změny režimů terapie a opakování takových určující 3-6 měsíců po začátku antivirové léčby. U pacientů s výchozí onemocněním srdce nebo neléčenou giperlipoproteinemiey třeba změnit lék, což způsobuje odpovídající změny v metabolismu lipidů. Jako počáteční terapeutická doporučená opatření, aby v souladu s doporučením Národního vzdělávacího programu NCEP (USA).
Hypolipidemické terapii musí splňovat dislipoproteinemia typu. U pacientů s koncentrací triglyceridů nad 500 mg% se používají fibráty. Je vidět, že fenofibrát gemifibrozil a nižší hladiny triglyceridů u HIV-infikovaných pacientů. Na druhý řádek léky zahrnují inhibitory oksimetilglutaril-CoA reduktázy. Stejně jako v případě HIV-negativních pacientů s velmi vysokými hladinami triglyceridů mohou vyžadovat lékové kombinace terapie.
Inhibitory oksimetilglutaril-CoA reduktázy je primární léčbu hypercholesterolemie. Pacienti užívající KARVT s SP, doporučuje, zejména, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a XL. Tyto látky jsou nejméně vystaveny systému enzym CYP3A4, jejichž činnost se zvyšuje nebo klesá pod vlivem mnoha SP. To je důvod, proč byste neměli používat simvastatin a lovastatin. U pacientů, kteří PI, koncentrace v krvi se zvyšuje simvastatin o 500-3200%.

HIV, antiretrovirová terapie a riziko aterosklerózy

Změny lipidů a metabolismu sacharidů pozorovány u pacientů infikovaných HIV, zvyšování otázka možného zvýšení kardiovaskulárního rizika infekce HIV nebo její léčby. V retrospektivní studie zjistily zvýšený výskyt kardiovaskulárních onemocnění u pacientů infikovaných HIV. Někteří autoři a antiretrovirální terapie (zejména SP) v počtu rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (jako je věk, pohlaví, kouření, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu). Podle USA intimymedii tloušťka (IMT) z krkavice a stehenní tepny, tradiční rizikové faktory rovněž přispívají k poškození aterosklerotických plátů. Nicméně role IP je v tomto případě zůstává neprokázané. S dlouhodobého sledování 121 pacientů s HIV, bylo prokázáno, že zvyšuje TIM závisí na věku a stupni redukce C04⁺-lymfocyty.

plýtvání syndromu AIDS

Před zavedením KARVT ztráta tělesné hmotnosti bylo pozorováno u téměř 30% pacientů s AIDS. AIDS plýtvání syndrom zahrnuje snížení svalové hmoty, která je přímo související s růstem pacientů morbidity a mortality. U mužů, ztráta svalové hmoty je větší než ztráta tuku. Ženy, na druhé straně, zpočátku dominovala poklesem tuková hmota je. Váhový úbytek může dojít postupně nebo rychle. Postupná vyhublost typické pro gastrointestinální poruchy, zatímco ostrý - oportunních infekcí.

} {Modul direkt4

Příčiny vyčerpání u pacientů s AIDS, nejsou dobře známy. To převzal roli hladovění, kachexie, hypermetabolism a hypogonadismu. Nalačno, t. E. snížený příjem kalorií, může být způsobeno tím, zhoršení chuti k jídlu nebo ztráty živin v důsledku gastrointestinálních infekcí a průjem. Kachexie se vyznačuje především snížením svalové hmoty v důsledku mnoha faktorů souvisejících s původní onemocnění. Hypermetabolismus jako příčina plýtvání syndromu AIDS se očekává, že na základě toho, že se u HIV infikovaných pacientů se samotnými náklady zvýšená energie (EZP). Nicméně nárůst EZP pozorována u pacientů bez hubnutí. HIV-infikovaných pacientů s oportunními infekcemi nebo gastrointestinální poruchy deficitu kalorií není kompenzováno snížením EZP, jako je tomu v normálním půstu. V důsledku toho, že úbytek na AIDS kvůli kombinaci redukovaného příjmu kalorií s hypermetabolizmu. Uložení hypermetabolismu předcházet obnovení tělesné hmotnosti.
Téměř 50% pacientů s oběma muži a ženami existují známky hypogonadismu. Pokles svalové a tukové hmoty je v přímém vztahu ke stupni snížení hladiny testosteronu. U pacientů s ztráta hmotnosti o více než 10% pozorovaného rezistence na GH.
Vzhledem k tomu, ztráta hmotnosti je více než 10%, je spojena se zvýšenou nemocností a úmrtností u pacientů infikovaných HIV, úsilí lékařů s cílem obnovit chuť k jídlu a tělesné hmotnosti (zejména bez tuku) u těchto pacientů. Dronabinol (kanabinol derivát), zvýšená chuť k jídlu u pacientů s AIDS plýtvání syndromu, ale prakticky žádný vliv na tělesnou hmotnost. Působením obou megestrol zvýšenou chuť k jídlu a tělesné hmotnosti, ale bylo to hlavně kvůli tuku.
Jediným prostředkem v současné době schváleny FDA pro zvýšení svalové hmoty s tímto syndromem, je rekombinantní GH. Tříměsíční léčby vysokými dávkami GH (0,1 mg / kg za den), vedlo ke zvýšení svalové hmoty o hmotnosti 3 kg a celkovou hmotností - 1 kg. Vyskytly se však vedlejší účinky, jako otoky a bolesti v kloubech. Menší dávky GH (1,4 mg / den) podávané po dobu 12 týdnů, téměř žádné zvýšené hmotnosti pacientů štíhlá těla. Léčba rekombinantní GH velmi nákladné, a to zejména při použití vysokých dávek léku.
Vzhledem k tomu, téměř 50% pacientů s AIDS odhalila nízké hladiny testosteronu, pro jeho zpracování se často používá androgenů. Podle metaanalýzy klinických studií 6, testosteron terapii (zvláště když intramuskulární, transdermální místo) se zvyšuje a bez tuku celkové tělesné hmotnosti. Nicméně, testosteron snižuje koncentraci HDL cholesterolu, a proto dlouhodobá androgenní terapie může zvyšovat riziko kardiovaskulárních onemocnění.
Podobný účinek byl pozorován při použití anabolické steroidy. U chronického selhání ledvin používají injekci nandrolon dekanoát. Dvě studie ukázaly, že tato látka podstatně zvyšuje beztukovou a svalové síly bez toxických účinků. Orální formulace anabolické steroidy, oxandrolon a oksimetalon také zvýšila bez tuku a tělesné hmotnosti pro muže a ženy, ale jejich použití je doprovázeno toxické účinky na játra a dyslipoproteinemie.
Použití terapie anti-cytokin v typické AIDS plýtvání syndromu nedává povzbudivé výsledky. Ve dvou studiích, špatné přibývání na váze byl nalezen v léčbě pacientů s thalidomidem (inhibitor jména). Nicméně úroveň Lang tak zvýšil, a u pacientů s pozorovány nežádoucí účinky, jako jsou vyrážky, horečky a zvyšující se koncentrace virové RNA.

Redistribucí tělesného tuku při infekci HIV

Krátce po zavedení popisu KARVT syndromu zahrnují abdominální obezitu, lipoatrofii končetin a obličeje, inzulínové rezistence a dislipoproteinemia, t. E. Podobně jako metabolický syndrom. Jiné studie ukázaly, vklady tuku v zadní části krku ( „býčí šíje“), gynekomastie a Lipom. Takový redistribuce tuku v kombinaci s určitými metabolických poruch zvaných HIV lipodystrofie.
Je třeba poznamenat, že ztráta nebo hromadění tělesného tuku byly stanoveny různými způsoby. Dříve se opřela o subjektivní popisy samotných nebo jejich vzhledu pacientů. Dokonce s použitím DXA nelze rozlišit podkožního tuku na břiše a trupu od viscerální. Později, protože to bylo použití CT nebo MRI. Vzhledem k přerozdělení tuku vyvíjet v průběhu let, z toho je posuzována především na základě výsledků populační, nikoli prospektivní studie nenechávají nikoho na pochybách o přiměřenosti skupiny „kontroly“.
V závislosti na kritériích HIV lipodystrofie jeho prevalence pohybuje v rozmezí od 11 do 83%. Vrstvy tuku na zadní části hlavy a na hrudi, stejně jako lipomy nastat s různou frekvencí, a byly popsány před zavedením KARVT. Nicméně, při ztrátě pozadí KARVT tuku končetin a obličeje dochází se zvýšenou frekvencí. Ztráta podkožního tuku nekoreluje se zvýšením počtu jeho vnitřních orgánů.
Mechanismus redistribuce tuku v HIV infekce zůstává nejasný. Periferní lipoatrofie je nejčastěji vidět při použití analogů thymidin, zejména stavudin. NRTI může indukovat lipoatrofii inhibici mitochondriální DNA polymerázy nebo snížit úroveň mitochondriální DNA. Jedním z mechanismů, může být to, že SP-1 proteinu inhibovat vazbu zesilovací element sterolu regulované geny (SREBP1). Tento protein má vliv na diferenciaci adipocytů, aktivace retinoidního X receptoru (RXR) receptor a mají, aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR y). Dalšími faktory patogeneze lipodystrofií při AIDS může zahrnovat vyšší věk, a prudký pokles počtu CD4⁺-buněk. Může hrát roli při snižování tělesné hmotnosti.
Příčiny centrální lipohypertrofie je ještě méně jasná. To je obvykle připisována působení SP v úvahu, i když údaje v tomto ohledu jsou protichůdné. První pozorování „buvolí hrb“, bylo pozorováno u poloviny pacientů, kteří nedostávali IP nebo KARVT. Současné údaje naznačují, že zvýšení množství viscerálního tuku mohou být způsobeny zlepšení pacientů a normálního stárnutí.
Zvláštní pozornost je věnována léčbě změn v tukové tkáni na AIDS. Ztráta tuku, a to zejména na obličeji, může být vnímáno ostatními jako příznaky infekce HIV a vést k sociálnímu vyloučení lidí. Lipoatrofie je také spojena s metabolickými poruchami, jako je diabetes a aterosklerózy. Jedním z přístupů k její léčbě je nahrazení antiretrovirálních léků. Výměna stavudin nebo tsitovudina vůči jiným NRTI spojené s malým, ale statisticky významné zvýšení podkožního tuku. V jedné studii u pacientů překlady abakavir (Ziagen), obsah tuku v končetinách po dobu 24 týdnů se zvýšila o 0,4 kg, a 104 za týden - 1,3 kg. Kompletní zrušení NRTI za následek zvýšení koncentrace virové RNA. New NRTI, tenofovir a emtricitabin, nazvaný lipoatrofie méně výrazný než stavudin. Výměna SP na nevirapin, efavirenz nebo abakavir neoslabuje periferní atrofii tukové tkáně.
Pro jeho zpracování, jakož i ke zvýšení citlivosti na inzulin může být použit thiazolidindiony. Tyto látky jsou ligandy transkripční faktor PPARy teoreticky podporovat diferenciaci adipocytů. Také se předpokládá, že thiazolidindiony inhibuje inhibiční SREBP1 a jeho interakce s heterodimeru pxp / PPAR y. Nicméně, ve dvou ze tří randomizovaných studií nalezeny po léčbě lipoatrofii thiazolidinylskupiny po dobu 24 týdnů nebo déle, žádné zlepšení, když je zvýšení citlivosti na inzulín byl zaznamenán kontinuálně.
Existují způsoby, jak zacházet s lipoatrofii rekonstrukční obličeje pomocí kožních plniva. Tyto vstřebatelné plniva, jako je poly-L-octové kyseliny, stimulují produkci kolagenu. V jedné studii bylo 43% pacientů tloušťka kůže s injekcí pomocné látky po dobu 96 týdnů, se zvýšil o více než 10 mm. Účinek na tvorbu kolagenu zůstalo asi 18 měsíců. Méně časté stejném pořadí, byla použita kyselina hyaluronová. Nežádoucí účinky patří modřiny, zarudnutí a otok tkání obličeje. Dočasnými pomocnými látkami efekt se jejich použití nedoporučuje periferní atrofií. Více invazivní metodou je autologní tukové tkáně.
Kdy centrální lipohypertrofie úspěšně použita GR. Vysoké dávky GH (6 mg / den) snížil obsah viscerálního tuku. Nicméně, značný počet pacientů s společných otoky objevil, zadržování tekutin a poruše glukosové tolerance. Menší dávky GH (3 mg / den) také snižuje množství viscerálního tuku, i když slabší. GH v dávce 1 mg / den snížený obsah celkového tuku, ale prakticky žádný vliv na množství viscerálního tuku. Nový přístup je použití GHRH, který zvyšuje sekreci GH impulsní bez vedlejších účinků spojených s nadměrným zvýšením jeho koncentraci. GHRH podáván v dávce 2 mg / den po dobu 12 týdnů, snižuje hladinu tuku v těle, aniž by to ovlivnilo citlivost na insulin a nezpůsobují otoky kloubů a zadržování tekutin. Mělo by být zdůrazněno, že léčba obou GH a GHRH je velmi nákladné.