Sulfonamid druhé generace

I když mechanismus účinku hypoglykemických mají poměrně složité, ale většinou vliv na beta buněk, zlepšení jak bazální a prandiální sekreci inzulínu, a mají minimální extrapankreatických akci. Avšak dlouhá dobrá kontrola glykémie během léčby sulfonamidy snižuje nadměrnou produkci glukózy v játrech, zlepšuje účinek inzulínu ve svalech a tukové tkáni a zlepšuje inzulínové reakce sekreční na jídle. Přidělit sulfonamidy první generace, které se v současné době používají v Rusku, a druhé generace (gliklazid, glipizid, glibenklamid, gliquidon), které jsou základní skupiny léků v léčbě diabetu. Dále, příprava sulfanilamidu glimepirid, vzhledem k tomu, některé z jeho jedinečných vlastností, někdy označované hypoglykemické sulfonamidy „třetí generace“.

Mechanismus účinku sulfonamidy, což vede ke snížení hladiny glukózy v krvi při cukrovce, to je stimulace sekrece inzulínu, která je upravena ATP-dependentní draslíkové kanály v plazmatické membráně beta buněk pankreatu. ATP-citlivé draslíkové kanály jsou složeny ze dvou podjednotek, z nichž jedna obsahuje receptor sulfanilamidu, zatímco druhý se skládá ze samotného kanálu. U pacientů s DM2 se zachovanými do jisté míry, beta buněčné funkce sulfanilamidnye receptor se váže sulfonamidy, což vede k uzavření ATP-dependentní draslíkový kanál. V důsledku toho, že se hromadí v draselné beta-buněk, a to je depolarizované, která stimuluje přísun kalcia do beta-buňky. Zvýšení koncentrace vápníku uvnitř buněk activate dopravu pelet inzulínu na cytoplazmatickou membránu beta buněk, ke kterému jsou sloučeny a uvolňují do extracelulárního prostoru inzulínu.
Je třeba poznamenat, že stimulace sekrece inzulínu secretogenic nezávisí na koncentraci glukózy v krvi a zvýšení koncentrace inzulínu v krvi snižuje nalačno a po jídle glykémie. Tak výrazný hypoglykemický účinek v sulfanilamidového secretogenic - HbA1c snížil o 1-2%, zatímco při ošetření nesulfanilamidnymi (glinidy) pouze 0,5 až 1,0%. To je vzhledem k rychlejšímu odstranění druhé.
Předpokládá se, že se sulfonamidy mají určitý extrapankreatických účinek na játra a periferních tkání na inzulínu. Nicméně, nebyla dosud stanovena přesný mechanismus působení, hyperglykémie. To je považováno za pravděpodobné, že hyperstimulace sulfonamidy sekrece inzulinu do portálního systému jater potencuje účinek inzulínu na játra a vést ke snížení hyperglykémii na lačno. Zlepšení kontroly glykémie snižuje glyukotoksichnost, které zvyšuje citlivost na inzulín v periferních inzulindependentních tkání (tukové tkáně a kosterního svalstva). Sulfanilamidu T2DM gliclazidu obnovuje poškozenou první (3-5 min) fázi inzulínové sekrece, které zlepšuje celkovou charakteristické poruchy dm2 a dlouhé (1-2 hodiny) na druhou fázi (zpožděné hypersekrece inzulínu).

Farmakokinetika sulfonamidy různá léčiva se liší v rozsahu absorpce, metabolismu a vylučování. Formulace podle druhé a třetí generace se nevážou na plazmatické bílkoviny, na rozdíl od prvních léků generace. Všechny sulfonamidy téměř úplně absorbován, ale na začátku a jejich délka závisí na unikátních farmakokinetických vlastnostech stanovuje podle vzorce léku. Většina sulfonamidy má relativně krátký poločas rozpadu je obvykle 4-10 hodin. Vzhledem k tomu, většina z těchto úkonů účinně, když se vezme 2 krát denně, a to i přes krátký poločas v krvi, se předpokládá, že beta-buňky v úrovni tkáně clearance nižší, než je krev. Navíc příprava sulfonamidů gliklazidu je nyní k dispozici v retardované formě (diabeton MB), a poskytuje dostatečně vysokou koncentraci v krvi v průběhu dne, a proto působí na 24 hodin po podání jedné dávky za den. Většina sulfonamidy metabolizuje v játrech a jejich metabolitů zčásti přiděleny ledvinu (většinou glipizidu) a částečně přes trávicího traktu (ve větší míře glibenklamidu, glimepiridem a gliquidon).

Interakce s jinými léky. Hypoglykemické působení sulfonamidů může potencovat některých léků, zejména nesteroidní protizánětlivé a další léky, které se váží k vysoké míře na plazmatické proteiny, jako jsou salicyláty, jakékoliv sulfa léky, chloramfenikol, kumarinů, probenecid, inhibitory MAO a beta-blokátory. Pacienti, kteří užívají výše uvedené léky spolu s hypoglykemickými sulfonamidy by měl být obzvláště opatrní kontrolovat glykémii, aby se zabránilo hypoglykemickým reakcím. Na druhou stranu, pokud jsou tyto léky zrušen, může dramaticky zhoršit kontrolou glykémie sulfanilamidnymi drogy.
Další skupina léků zhoršuje účinek sulfonamidů, zejména thiazidová diuretika, jiné diuretiky, kortikosteroidy, analogů somatostatinu, fenotiazidy, hormony štítné žlázy, estrogen, perorální antikoncepce, fenytoin, kyselina nikotinová, isoniazidu a sympatomimetika.

Formulace, dávky a léčebné režimy. sulfonamidy Léčba obvykle začíná s minimální dávkou a zvýšil na 4-7 denních intervalech, dokud se rozvíjet s cílem maximalizovat požadovaný efekt. Pacienti, kteří důsledně dodržovat dietní režim, a ti, kteří mají v úmyslu omezit jejich nadváhu, sulfonamidy dávka může být snížena nebo mohou být odstraněny. Společně s. tak je vidět, že jmenování sulfonamidů v minimální dávce umožňuje dlouho udržet dobrou kontrolu glykémie.
U většiny pacientů se hodnoty glukózy v krvi cíl je možno dosáhnout v dávce 1/3 nebo 1/2 na maximum. Avšak pokud se v cílové hodnoty léčba sulfanilamidového krevní glukózy nebylo dosaženo, jsou v kombinaci s dalšími prvky neinsulinovymi antidiabetiky nebo inzulínem.
Volba sulfanilamidu ovlivněny řadou faktorů, včetně síly, nástup a trvání účinku, povahy metabolismu a vylučování, jakož i jednotlivých vedlejších účinků. Akční potenciál sulfanilamidu, určuje jeho strukturu, je spojena se stupněm afinity k receptoru sulfa - glibenclamid, glimepirid a gliklazid jsou nejvíce aktivní v tomto ohledu.
Je třeba poznamenat, že sulfonamidy ovlivňují aktivity draslíkových kanálů v různých tkáních, včetně cévní, které mohou snížit vazodilataci. Zda je tento účinek je klinicky významná, je stále neznámý. Nicméně se ukazuje, že v menší míře to týká glimepirid a gliklazid.
Ale zatímco glimepirid a gliklazid nemají žádný vliv na kanálech draslíku v srdečním svalu.
Většina sulfonamidy druhé generace, které působí 16-24 hodin, mohou být podávány jednou denně v průměru terapeutické dávky, ale v blízkosti maximální dávky je rozdělen na dvě za den. To neplatí gliklazid MB (diabeton MB, se pomalu uvolňuje), který je speciálně určen pro jednorázové denní podávání, bez ohledu na dávkování převoditelná.
Z sulfanilamidového převládající eliminačním mechanismem - jater nebo ledvin - závisí na jejich akumulaci v organismu s onemocněním jater nebo onemocnění ledvin. To umožňuje sulfanilamidem s přihlédnutím k vlastnostem tohoto onemocnění. Například, gliquidon (glyurenorm) téměř úplně vylučován jater, žlučových cest a pak v gastrointestinálním traktu, a proto mohou být podávány pacientům s diabetem typu 2 s chronickým selháním ledvin.

} {Modul direkt4

V případě nedostatku účinnosti sulfonamidů lze kombinovat s téměř všemi agenty hypoglykemizující, s výjimkou Další třída secretogenic - meglitinidy, které také váží na receptory sulfanilamidnymi. Kombinovaná terapie s sulfonamidy vybrané z principu komplementární akčních ™ - produkty s přidanou, které mají vynikající účinek sulfonamidů. Například, sulfonamidy kombinaci s metforminem odůvodněné, protože metformin nemá žádný vliv na sekreci inzulínu a citlivost na takovouto zvyšuje a v důsledku jaterních saharosnizha-sulfonamidů yuschy účinek zvyšují. Tato kombinace antihyperglykemické léků je nejčastější při léčbě diabetes mellitus 2. typu. Pokud kombinace sulfonamidů s inhibitory alfa-glukosidázy méně glukózy se dodává v tenkém střevě po jídle, a proto snižuje postprandiální glykemie, který zlepšuje působení inzulínu.
Glitazony zvýšit citlivost v játrech a dalších tkáních na inzulínu inzulínu, který zvyšuje účinek sulfanilamidu stimulovanou sekreci inzulínu.
S ohledem na sulfonamidy kombinaci s inzulinem, doporučení je nejednoznačný. Na jedné straně, v případě, že je třeba jmenovat inzulín, se předpokládá, že s největší pravděpodobností rezervy ostrovní zařízení jsou alespoň na hranici vyčerpání. Proto je pokračování v léčbě sulfonamidů, jako stimulátor sekrece inzulínu, není zcela oprávněné. Na druhou stranu, odstranění sulfanilamidového pacienta s zachována i minimálně vyžaduje endogenní sekreci inzulínu ještě dále zlepšit přípravu dávky. Vzhledem k tomu, že endogenní inzulín metabolismus samoregulace podstatně dokonalejší než každé inzulínové terapie, ignoroval samoregulaci, a to i s omezenými zásobami beta-buněk, příliš nepraktické. Pravděpodobně je vhodné pokračovat v léčbě sulfonamidy u těch pacientů, kteří mají udržovat kompenzace diabetu je dostatečný další Účelem prodloužené inzulínu (jednou nebo dvakrát za den). Avšak v těch případech, kdy je aktivní sulfanilamidu (glimepirid nebo srovnatelné s ní na síle druhé sulfanilamidu) nevede postprandiální glykemie a je nutné pro to, aby jmenovat nejen bazální inzulín, ale bolus, pak postačí ponechat léky na snížení glykémie, které zvyšují citlivost na inzulín a sulfanilamid zrušit. Nedostatek účinku účinné sulfanilamidu na postprandiální glykemie ukázala téměř úplné vyčerpání beta buněk.

Video: (2. generace) NEW Google Chromecast - Vysvětlil & PŘEZKOUMÁVANÝCH

V Rusku mezi sulfonamidy druhé generace z nejčastěji používaných při léčbě těchto léků:

• glibenclamid
• gliklazid MB
• gliquidon

svědectví. Když je přiřazení sulfonamidy očekávat snížení hladin HbA1c v rozmezí 1-2%, a glykémie nalačno 3,5 až 4 mmol / l. Stejně jako u jiných antidiabetik, hypoglykemické účinnosti je mírně vyšší u pacientů se špatnou kontrolou glykémie, než ty, kteří jsou blízko k cíli (HbA1c 7%). Ideálními kandidáty pro léčbu sulfonamidů jsou pacienti s diabetem typu 2, kteří vyjádřili významný nedostatek v sekreci inzulínu, ale ve stejnou dobu inzulínu rezerv beta buněk ještě dostatečné pro stimulaci jejich sulfonamidy. Nejlepší výsledky byly pozorovány u těchto kategorií pacientů:

• nemocné ve věku 30 let;
• nemocní s diabetem po dobu kratší než 5 let;
• hyperglykémii na lačno alespoň 17 mmol / l;
• normální hmotnosti nebo úplné;
• nakloněný s přiměřenými výživových doporučení a rozšíření fyzické aktivity;
• bez absolutního nedostatku inzulínu.

Až 20-25% pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu nereagují na terapii sulfonamidy (primární rezistence), a že je třeba vyzvednout jiná účinná antidiabetika. Ze zbývajících 75-80% pacientů, kteří reagovali dobře sulfonamidů léčebných, 3-4% ztrácí svou citlivost na sulfonamidy v průběhu roku (sekundární odpor, tachyfylaxe) v důsledku postupného poklesu funkce beta-buněk v prvním místě, a zvýšení tělesné hmotnosti (zvýšení inzulínové rezistence) , Výsledky zhoršení léčby mohou být způsobeny nejen z těchto důvodů, ale také faktory, jako je špatné koplaentnost, nízká fyzická aktivita, stres, interkurentními onemocnění (infekce, myokardu, mrtvice a podobně), předpisů, zhoršující účinek sulfonamidů. Všimněte si, že u některých pacientů s diabetem typu 2, jsme pozorovali „syndrom smyčky“ během léčby účinné sulfonamidy (glibenklamid) Somogyi jako syndrom u pacientů s diabetem 1. typu. Výměna těchto pacientů na lék glibenklamidu s méně výrazným hypoglykemického účinku (glimepiridu) vedlo kompenzaci diabetu. Pravděpodobně noční hypoglykémie v pozadí glibenclamide příčiny takových pacientů ranní hyperglykémie, která způsobí, že lékař zvýšit dávku glibenklamidu na maximum, a je prohlubována v tomto případě, noční hypoglykémie, což vede k dalšímu dekompenzace diabetu v dopoledních a odpoledních hodinách. Toto opakování a syndrom spočívá v tom, sulfonamidy T2DM (cm. Níže).
Je třeba poznamenat, že v současné době lékem první volby u nemocných s nově diagnostikovanou diabetem 2. typu je metformin (biguanid), a sulfonamidy jsou obvykle předepisuje po selhání léčby s metforminem a obvykle v kombinaci s ním. Ale nesnášenlivost vůči metforminu nebo upouští z důvodu jiné sulfonamidy mohou být použity u pacientů s diabetem typu 2, jako počáteční terapie.

Kontraindikace a omezení. Sulfonamidy jsou kontraindikovány u známou přecitlivělostí na ně pacienta a diabetické ketoacidózy (DKA), který je doprovázen komatem nebo ne. Jestliže DFA vyvinout u pacientů s diabetem 2. typu během léčby sulfonamidy, ale zrušen a předepsané pro léčbu DKA inzulínu.
V některých studiích, ne zcela splňují vysoké standardy kvality vědeckých prací bylo zjištěno zvýšené riziko kardiovaskulárních úmrtí během léčby sulfonamidy ve srovnání s osobami, které jsou jen v dietetics nebo užívajících inzulín sám. Ale v drtivé a spolehlivé britské Prospective Diabetes Study (UKDPS) toto nebylo potvrzeno, a protože dnes zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění pod vlivem sulfonamidů je zpochybněna.
Nejzávažnější komplikací terapie sulfonamidů je hypoglykemie, která může být těžká. Adekvátní výběr pacientů a jejich pokyny jsou důležitým prvkem při předcházení hypoglykémie. Podvyživených pacientů s příznaky podvýživy, jakož i utrpení jiné než diabetes mellitus 2. typu, nadledvinky, nebo jater gipofizaryoy, která by mohla vyvinout hypoglykemie v přijímacích sulfonamidů. Hypoglykémie obtížné rozpoznat u starších pacientů a užívají betablokátory nebo sympatolytických. Více pravděpodobný výskyt hypoglykémie u pacientů s těžkou kalorickou omezení stravy, po delším a intenzivním cvičení, po požití alkoholu, nebo když pacient dostane kombinaci antidiabetik.
Stresu - horečka, trauma, infekce nebo chirurgický zákrok - může vést ke ztrátě kontroly glukózy v krvi sulfa léky, a pak může být nutné další účel inzulínu, alespoň dočasně. Ale v tomto případě se zvyšuje riziko hypoglykémie.
Glipidiz a glimepirid fetotoxických a způsobují kosterní léze u novorozenců v době kojení Bylo prokázáno, že u krys. Navzdory tomu, že studie kvalitní řízený u těhotných žen nebyly provedeny na základě experimentálních studií k závěru, že těhotné sulfonamidy jsou kontraindikovány.
nebyla stanovena bezpečnost a účinnost sulfonamidů u dětských pacientů.
Vzhledem k tomu, sulfonamidy jsou metabolizovány v játrech, tato třída léků je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce jater.
Hypoglykémie je zvlášť nebezpečné pro starší pacienty, neboť může vyvolat vývoj akutních kardiovaskulárních komplikací (srdeční infarkt, mrtvice, atd.). Vzhledem k tomu, jater nebo selhání ledvin zvyšuje riziko hypoglykémie, funkce těchto orgánů u starších pacientů by měla být zvláště pečlivě sledováni. Osoby ve věku 60-65 let léčených sulfonamidy, které jsou vylučovány převážně ledvinami, je kontraindikováno, protože známé pokles související s věkem v glomerulární filtrací.
Obecně platí, sulfa léky jsou dobře snášeny, a jiné než hypoglykémie vedlejších účinků frekvence je velmi nízká. Projevují se ve formě gastrointestinální symptomy (nevolnost, zvracení), kožní reakce (vyrážka, purpura, svědění), hematologické (leukopenie, trombocytopenie, hemolytická anémie) a cholestáza (se žloutenkou nebo bez ní), závratě, bolesti hlavy. Srovnávací studie ukázaly, že časté nežádoucí účinky pozorované se stejnou frekvencí v léčbě glimepiridu a glipizid, ale při léčbě glimepiridem, než glibenklamid méně často.

Video: Michael R. Ladisch, Ph.D. | Druhá generace Renewable Fuels