Patogenní úlohu základních fosfolipidů v terapii jaterních alkogolnoybolezni

Oxidace ethanolu osuschestvlyaetsyaglavnym v játrech, jsou metabolizovány z 75 až 98% alkoholu zaváděného do těla.
Bioremediace alkohol predstavlyaetsoboy komplexní biochemický proces, který zahrnoval buněčných cyklů osnovnyemetabolicheskie.

	Obr. 1. Ethanol především fáze se převede na acetyl-taldegid s vysvobozhdeniemvodoroda. Tato reakce je katalyzována enzymem alkoholdehydrogenázy (ADH), který ko-enzym je NAD +. Degidrirovanieetanola stane, acetaldehyd vytvořený a izoluje kofermentNADN. Ve druhém stupni se pomocí mitohondrialnogofermenta acetaldehyd acetalové degiddegidrogenazy (ALDG) kofermentomkotoroy také slouží jako NAD + je převeden na acetát. NAD + prietom jako v předchozím období, se redukuje na NADH. Až do 85% ethanolu se oxiduje pomocí ADH. Existují tři izoenzym ADH: ADG1, ADH2, adgz. Syntéza indukované nadměrné ADH ​​není kolichestvomalkogolya. Genetický polymorfismus ADG2 definuje razlichnuyustepen elimanatsii alkohol. Asi 15% ethanol metaboliziruetsyapri pomoc mikrosomal chlorovodíkové etanolokislyayuschey systém (MEOS), který zahrnuje P450 2E1. Podle vozdeystviemizbytochnyh množství MEOS vyvolanou alkoholem, který povyshaetchuvstvitelnost drog, gepatotoksichnostkotoryh spojené s tvorbou reaktivních metabolitů iusilivaet peroxidace lipidů (LPO). Indukce chronické MEOS alkogolizmeprivodit ke zvýšené produkci acetyl-taldegida hepatotoxicity. Když intoxikace alkoholem kontsentratsiyaatse-taldegida acetát a zvýšení několikrát, také změnil poměr opraveny a okislennyhform CoA dehydrogenázu (NADH / NAD +) v důsledku nakopleniyaNADN. Zvýšená NADH / NAD + privoditk změny v poměrech redox gepatotsita.Etot jev hraje klíčovou roli v rozvoji primární stadiyalkogolnoy tuku v játrech.
	Obr. 2. Zvyšující se koncentrace NADNsoprovozhdaetsya zvyšuje tvorbu jaterní triglitseridovi mastných kyselin a jejich snížení (mitohondriyamigepatotsitov 3-oxidace. Pod vlivem alkoholu se suspenduje drugieokislitelnye procesů včetně štěpení zhirnyhkislot. Rychlost (b-okisleniyazhirnyh kyseliny je snížena v důsledku snížení aktivnostikarnitin-palmitylalkohol-iltransferazy lokalizovaného na vnutrenneymembrane mitochondriích. Zvýšené plazmatické mastné kislotiz zachycení zvýšením syntézy transportnogobelka vazby. Narušil zahrnutí lipoproteinovochen triglyceridů s nízkou hustotou, což vede k jejich hromadění v játrech.
	Obrázek 3.K dispozici jsou tyto přímé a nepřímé účinky na játra vozdeystviyaetanola základní alkoholického porazheniypecheni: • Porušení sintezavazhneyshego strukturní prvek membrány - fosfolipidovi adaptivní změny ve složení lipidů, což vede k jejich povyshennomuokisleniyu způsobit snížení tekutost membrány. • Poškozené membrány nejsou schopny obespechitsvyazyvanie a vznik velkých ligandů a dopravní melkihligandov. Spolu s tímto fosfolipidy hrát aktivní metabolické procesy Rolv, aktivují související membranoyenzimy - adenilattsik-průlez, fosfatidiletanolaminovuyu methyltransferázy (buněčná membrána) a cytochrom oxidázy (mitochondrie-rialnayamembrana). Atsetaldsgid je toxický a reaktivnymmetabolitom. To vede k zahájení LPO, což způsobuje razrusheniekletochnyh membránu, se váže na tubulech pan poškozují mikrotrubochkitsitoskeleta. Připojení na jiné proteiny a enzymy, způsobuje tvorbu acetaldehydu a neoantigenov istoscheniezapasov glutathion - základnaantioxidant v játrech. Inga-Bir reparativní procesy v jádře přispívá ke karcinogenezi. Hnací mechanismus fibrozoobrazovaniya vpecheni v alkoholickém poškození - aktivace Ito buněk (lipocyty, hvězdicovité buňky), které jsou osnovnymistochnikom syntézu kolagenu. Acetaldehyd způsobuje nekrotické-vospalitelnyeizmeneniya stimulací syntézy cytokinů, včetně TGFB1 (transformující růstový faktor beta!) - jeden syntézy osnovnyhaktivatorov kolagenových Ito buněk. Mehanizmomfibrozoobrazovaniya Další možností je zvýšení genové exprese výsledek kollagenav začít acetaldehydu LPO a stimulaci kletokKupfera. V patogenezi alkoholickým poškozením jater (ALD) imunitní mechanismy jsou také zapojeny.
	Obr. 4. Porušení humorální immunitetapri ABP se projevuje zvýšenou hladinou sérového imunoglobulinu, IgA depozice podél stěny jaterních sinusoid, obrazovaniemantitel k neoanti-geny alkoholu hyalinní, antiyadernyhi antiglad-komyshechnyh protilátek. poškození jater vede narusheniyakletochnogo imunity spojené s senzibilizace T kletokatsetaldegidom nebo alkoholu hyalinní a zvýšené produktsieytsitotoksicheskih T lymfocytů. To vede ke zvýšené mezhkletochnyhvzaimodeystvy mezi T-buněk, monocytů, endoteliyasinusoidov buněk, Kupfferova buňky (CC) a počet vysvobozhdeniyubolshogo cytokinů, včetně prozánětlivých směřující do hepatocytů.
	Obr. 5. Moderní klassifikatsiyaABP na základě morfologických kritérií. Přidělit 4 formyABP. Tuku v játrech harakterizuetsyadiffuznym patologickou intra- a extracelulární otlozheniemzhirovyh kapičky. Alkoholická hepatitida - akutní nebo degenerativní a zánětlivé hronicheskoeprogressiruyuschee povrezhdeniepecheni alkoholické pacientů. Morfologické formy proyavleniyamietoy ABP jsou: hepatocytů balón degenerace, nekróza s infiltrací neutrofilů-philous, perivaskulyarnyyfibroz, steatózy, obsah alkoholu depozice hyalinní v atsinarnoyzone III. V pozdní fázi nemoci je určen Mo-nonuklearnayainfiltratsiya parenchymu a portálové plochy sestávají izCD4- a CDS-lymfocyty. V cirhózou jater rozvíjet důležitou patogeneticheskimfaktorom spolu se zánětlivým-necrotic izmeneniyamiyavlyaetsya pericelulárních a Paris-sinusový fibrózou.
	Obrázek 6. LechenieABP - dlouhý a složitý proces. Obsahuje jako předpoklad úplné abstinence priemaalkogolya, kompletní stravy s dostatečným proteinu (1 g na 1 kg tělesné hmotnosti) a vysokým obsahem nenasyschennyhzhirnyh kyseliny a stopové prvky. V raných fázích provádění těchto ABP usloviyi lékové terapie může vést k téměř polnomuobratnomu rozvoji patologických změn v játrech. Vtsentre farmakoterapie pro všechny formy ABP nahodyatsyapreparaty „essetsial-ných“ fosfolipidů (EPL látka), které jsou vysoce čištěný extrakt ze sojových bobů. Standardní režimy zahrnují intravenózní podání EPL dávka, 500-1000 mg za den po dobu prvních 10-14 dnů idlitelny recepci - za 2-6 měsíců v denní dovnitř doze1800 mg (2 kapsle 3 krát denně). Při těžké povrezhdeniipecheni v prvních týdnech léčení intravenózní preparatakombiniruetsya požití. glukokortikoidy jsou používány Pouze v léčbě hepatitidy ostrogoalkogolnogo spojené s rozvojem pechenochnoynedostatochnosti.
	Obrázek 7. EPL mechanika na UPS - dopad určitých fázích patogeneze. Jedním z hlavních patogenetického zvenevpovrezhdeniya jater na ABP je kletochnyhmembran zničení. EPL, že hlavní složku kletochnyhmembran obnovit jejich integritu. To vede knormalizatsii funkci membrány a zvýšit jejich pevnost aktivatsiimembrannyh enzymy a zvyšují syntézu endogenních fosfolipidů. Zvyšování detoxikační a ekskretornogopotentsiala hepatocyty v EPL snižuje razrusheniemembran oksidaptnom pod tlakem.
	Obr. 8. Útlum exprese oksidantnogostressa a antifibrotické účinek polienilfos-fatidilholina (TFC) je uveden v experimentální práce prováděné C.Lieber. Studie byla provedena v paviánů. Zhivotnyeezhednevno po dlouhou dobu poluchalivysokie dávky ethanolu, ethanol odnovremennos jedné skupině byl podán TFC. Pozorování osnovaniidannyh provedena na jaterní biopsii. TFC označený ochranný účinek: u zvířat, ošetřených pouze ethanol, fibróza vyvinutý cirhóza, ve skupině léčené ethanolem a TFC, razvitietsirroza a fibrózou byla pozorována. Antifibrosní Mechanismus účinku priprimenenii EPL je spojena s inhibicí transformace kletokIto do buněk produkujících kolagen.
	Obr. 9. Delší upotrebleniealkogolya vede ke stimulaci oxidace alkoholu v tsitohromeR450 2E1. To způsobuje zvýšené atsetaldegidai tvorbu volných radikálů, a v důsledku jeho uvedení povysheniegepatotoksichnosti LPO a některé léky. Experimenty ukázaly pokles aktivnostitsitohroma P450 2E1 a prevence oxidační stressapri pomocí TFC. Aplikace EPL vede k opačnému razvitiyuzhirovoy jaterní dystrofie. V posledních několika letech takzhepokazan ochranný účinek TFC ve vývoji aterosklerozau alkoholiků, která je spojena s inhibicí hustoty oxidace lipoproteidovnizkoy (LDL) pod vlivem ethanolu, tedy EPL mogutnayti své uplatnění v kardiologii a to nejen pro jaterní lecheniyaporazheniya v srdečního selhání, ale také jako antiaterogenní drogu.
	Obrázek 10. Jednou z nejdůležitějších částí patogenezi ALD je vyrabotkaneparenhimatoznymi jaterní buňky prozánětlivých cytokinů, které působí na hepatocyty, což vede ke spuštění a podderzhaniyuvospaleniya. V jednom nedávném eksperimentalnyhissledovany prokázáno, že snížení stimulované produktsiifaktora nekrózy alfa (TNF) A interleukin 1 priprimenenii EPL Přestože mechanismus tohoto účinku je popsán okonchatelnone, zdá se, že to může být důležité v lecheniiteh tvoří ABP, kdy nemoc postupuje, nesmotryana odmítnutí alkoholu. Tak EPL priABP akční mechanismus spojen s vlivem na základní patogeneze: metabolicheskienarusheniya, peroxidace lipidů, poškození membrány, a FIB-rogenez immunnyenarusheniya.