D-penicilamin. Mechanismus účinku

Video: Jak to funguje spojku

penicilamin (3,3-dimetiltsistein) - třemi funkčními aminokyseliny obsahující karboxylové, aminoskupiny a sulfhydrylové skupiny, a je přirozeným analog aminokyseliny cysteinu. S umístěné asymetricky atomů uhlíku umožňuje penicilamin existovat ve formě D a L. penicilamin, získaného řízenou hydrolýzou penicilinu, existuje pouze ve tvaru D, který je v současné době používá v klinické praxi (L. A. Jaffe, 1989).

Jako ve vodě rozpustné, D-penicilamin dobře absorbována v horní části gastrointestinálního traktu, vylučuje močí ve formě oxidované metabolity je schopna dlouho čekat tkáně po ukončení léčby.

Mechanismus účinku

1. Chelatační těžkých kovů (měď, zinek, zlato, rtuť), a podílejí se na výměny vody reakční sulfgidrilsulfidnogo rozpustné aktivní sulfhydrylové skupiny D-penicilaminu (za předpokladu, že tento mechanismus určuje schopnost D-penicilaminu snížení obsahu mědi v Wilsonovy choroby).
2. Zpráva tvorba vitaminu B6, která hraje roli v imunitní funkci systému, v důsledku vazby na thiazolidinu s D-penicilaminem piridoksinfosfatom.
3. Zpráva zesítění kolagenových molekul a zvýšení obsahu kolagenu v vodě rozpustných důsledku interakce D-penicilaminu s aldehydovými skupinami kolagenu.
4. Zpráva RF IgM útvar (molekula polymeru, vyznačující se tím, že jednotlivé podjednotky jsou spojeny S-S můstky), vzhledem k meziřetězcové výměny sulfhydrylovou skupinu (SH) skupiny v molekule, a D-penicilamin disulfid (S-S) vazby různých makromolekul.

Mechanismy pro stanovení farmakologické aktivity D-penicilaminu a to revmatická onemocnění nejsou zcela objasněny. Je pozoruhodné, že na rozdíl od jiných základních antirevmatiky D-penicilamin neinhibuje vývoj poškození kloubů u experimentální modelování artritidy.

Nicméně, při léčbě pacientů a in vitro jsou popsány více imunologickou a protizánětlivé účinky v přímé souvislosti s vývojem imunopatologických mechanismů revmatických onemocnění:
1. Selektivní inhibice aktivity CD4 + T (pomocné T buňky) - potlačení syntézy IF-y a IL-2, CD4 + T-lymfocytů;
2. Potlačení RF syntéza, tvorba cirkulujících imunokomplexů a disociace RF obsahujícího imunokomplexů;
3. antiproliferativní účinek na fibroblasty;
4. potlačení proliferace endoteliálních buněk a neovaskularizaci;
5. urychlit dismutaci superoxidu;
6. myelopoiesis potlačení.

D-penicilamin neinhibuje funkční aktivitu makrofágů, B-lymfocytů a CD8 T-buněk in vitro, ale cypressornyh selektivně inhibuje aktivitu CD4 + T-lymfocytů xelpernyh. (P. E. Lipsky a M. Ziff, 1980). Podle M. Walters a kol. (1987), ošetření D-penicilamin způsobuje významné snížení CD4 + T-lymfocytů v synoviální tkáni pacientů s RA. Při ošetření D-penicilaminu obvykle pozorováno snížení imunitních komplexů a IgG a IgM RF v séru a synoviální kapalině (I. A. Jaffe, 1975). V pokusech in vitro bylo zjištěno, že D-penicilamin má schopnost potlačovat proliferaci lidských fibroblastů (T. Matsubara a kol., 1988).

Předpokládá se, že mechanismus má schopnost D-penicilaminu ovlivnit tvorbu revmatoidní pannu a nekontrolované tvorbu kolagenu v systémové sklerózy. Kromě toho, D-penicilamin inhibuje proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci (M. Tsukasa et al., 1989). Podle J. A. Hamilton (1993), jeden z možných mechanismů působení D-penicilaminu (stejně jako další základní antirevmatiky) je spojena s inhibicí myelopoiesis, což vede k pomalé snížení počtu zralých granulocytů a monocytů, které migrují do zanícené kloubní dutiny.

Klinické využití a taktiky léčba

D-penicilamin je používán v léčbě aktivní revmatoidní artritidou (séropozitivní a séronegativní), včetně různých systémových projevů (vaskulitida, Feltyho syndrom, amyloidóza, revmatoidní onemocnění plic), palindromický revmatismus (ES Huskisson, 1976), některé formy juvenilní artritida a SSc , Podle většiny výzkumníků, D-penicilamin, není účinný v centrální forma ankylozující spondylitidy a další HLA-A27 spondyloartropatie (H. A. Bird a A. Dixon, 1977- Steven M. a kol., 1985).

Na začátku léčby drogové závislosti se doporučuje přiřadit 1 krát za den na 125-250 mg po dobu 1-2 hodiny před obědem, a je třeba vzít 2-3 hodiny před večeří při frakční dostaly druhou dávku D-penicilaminu. To je způsobeno tím, že potravina podstatně snižuje absorpci a biologickou dostupnost (D. Perett, 1981). D-penicilamin je podán po jídle jen tehdy, pokud je příjem před jídlem způsobuje rozvoj gastrointestinální symptomy. Po 8 týdnech. zvýšení dávky na 125-250 mg / den. Předpokládá se, že 8 týdnů. - optimální čas zhodnotit klinickou účinnost při léčení D-penicilaminu.

Zvyšující se dávky než 250 mg / den a 125 mg / den, a prokázal výskyt nevolnosti, zvracení, ztráta chuti k jídlu a dalších příznaků toxicity. V případě, že denní dávka D-penicilaminu dosáhne 1 g / den, že je rozdělen do 2 dávek. Je třeba se snažit použít pevnou dávku léku, a zvolit optimální - v závislosti na klinické účinnosti. To ukazuje přiřazení vitaminu B6 (50 až 100 mg / den) a multivitaminové přípravky, a to zejména v případě porušení pacientů s výživou. I když klinické příznaky deficitu vitaminu vyvíjí A6 je zřídka popsán u pacientů s periferní neuropatií, oříznutí pouze zavedením vitaminu A6 (K. D. bazén a kol., 1981).

V poslední době bylo popsáno, že u RA, přerušovaný příjem D-penicilaminu (3 krát týdně, každý druhý den), může významně snížit výskyt nežádoucích účinků při zachování klinickou účinnost (M. Hakoda et al., 1994).

RA

D-penicilamin je jedním z nejúčinnějších a toxických léků používaných pro léčbu RA. V sérii kontrolovaných studií zjištěno, že když RA D-penicilamin stejně účinný jako azathioprin a soli zlata (multicentrická studie skupiny, 1973- D. T. Felson et al., 1990).

Optimální terapeutická dávka D-penicilaminu se pohybuje ve velmi širokém rozmezí. I když malá množství D-penicilaminu (do asi 500 mg / den), je mnohem lépe snášen v mnoha případech umožňují účinně kontrolovat aktivitu onemocnění, někteří výzkumníci věří, že skutečný proud modifikace RA se zdá zpomalit RTG progrese se dosáhne tehdy, když se vezme drogu v dávce 1 g / den nebo více. Nicméně, v současné době používá v klinické praxi, léčení nízkými dávkami léku.

Při léčení D-penicilaminu vyžaduje alespoň 16 týdnů. od začátku léčby primárního vyhodnocení účinnosti. Během tohoto období, které je často prodloužena na 1-2 roky, pacienti by měli pokračovat v přijímání "symptomatický" drogy. Pozitivní dynamika je pozorované u laboratorních parametrů je ne dříve než po 6-9 měsících. od začátku léčby. Radiologické zlepšení projevující se snížením počtu erozí kloubů viditelná ne dříve než 2 a více let (I. A. Jaffe, 1989).

Často se v průběhu léčby se zhoršuje, někdy končit spontánní remisi, v jiných případech, vyžaduje zvýšení dávky nebo převod pacienta na dvojitý příjem denní dávce. Typicky, v průběhu léčby snižuje četnost exacerbací a klinické zlepšení se stává odolnější. Někdy exacerbace artritidy indukované exprese volchanochnopodobnogo syndromu D-penicilaminem, k úlevě, které jsou nezbytné odstranění léčiva. Údaje o optimální trvání léčby jsou protichůdné. Podle M. Ahern et al. (1984), přerušení léčby v 80% případů vede k zhoršení RA.

SSD

Možnost použití D-penicilaminu s MIC stanovených těmito faktory:
1. Schopnost léčiva k blokování aldehydových skupin, které se účastní v intramolekulární a intermolekulární zesítění zralého kolagenu, což vede ke zvýšení rozpustných forem kolagenu a urychluje výměnu (M. E. Nimmi, 1979);
2. Imunosupresivní aktivita;
3. potlačení tvorby kyslíkových radikálů.

D-penicilamin - droga nejčastěji používá k léčbě SSC (. M. I. V. Jayson et al, 1977 a M. Ivanov a kol, 1977). D-penicilamin významně snižuje hustotu kůže, vývoj kloubní kontraktury, zvýšené přežití, snižuje výskyt onemocnění ledvin (VD Steen et al., 1982) a inhibují průběh intersticiální plicní fibrózou (TA Medsger, 1987- VD Steen a kol., 1985- LS Declerck a kol., 1987). Nicméně, přibližně 25% pacientů SS jsou nuceny k přerušení léčby z důvodu vedlejších reakcí (V. D. Steen et al., 1987). Četnost výskytu nežádoucích účinků se může snížit na velmi pomalém zvýšení dávky. Léčba by měla být zahájena v dávce 250 mg / den, postupně (po dobu několika měsíců), zvyšující se na 750-1000 mg / den.

lékové interakce

Vzhledem k tomu, D-penicilamin má velmi vysokou schopnost reagovat s různými molekulami, zhodnocení lékových interakcí má velký význam v léčbě s tímto léčivem. Proto je interval mezi příjmem D-penicilaminu a jiných drog, musí být alespoň 2 hodiny.

D-penicilamin by neměly být podávány v kombinaci s perorálními přípravky železa od posledního zrušení může vést k rychlému nárůstu nefrotoxicity fixní dávky D-penicilaminu (J. A. L. Harkness a D. R. Blake, 1982). Při současném D-penicilamin a hydroxychlorochin snížení terapeutickou účinnost obou léčiv (T. W. Svazek et al., 1984). Neužívejte vysoké dávky kyseliny askorbové, které způsobují inaktivace D-penicilaminu. Ve stejné době byl zjištěn vzájemný vztah mezi D-penicilaminu a NSAID.

D-penicilamin by neměl být podáván v průběhu těhotenství, a její vývoj v průběhu léčby je důvodem pro vysazení léku. Alergické reakce na penicilin nebo soli zlata, nejsou kontraindikací D-penicilamin léčby. Nedostatek účinku krizoterapii nemůže sloužit jako prediktor neefektivnosti D-penicilaminu. S velkou opatrností by měly být použity D-penicilaminu u pacientů s poruchou funkce ledvin, jejichž vývoj je relativní kontraindikací pro použití tohoto léku.

EL Nasonov

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné